第7部：発達と加齢におけるGABA系の変化 – 生涯を通じた可塑性

脳の発達過程や加齢においてGABA系はどのように変化するのだろうか。初期発達段階ではGABAが興奮性に働く驚くべき現象に注目したい。胎生期から生後初期にかけて、GABA-A受容体活性化は脱分極（興奮）を引き起こす。これは、塩化物イオントランスポーター（NKCC1とKCC2）の発現比率の発達に伴う変化によるものであり、幼若脳における神経回路形成や神経幹細胞の増殖・分化に重要な役割を果たしている。次に、臨界期の形成におけるGABA作動性ニューロンの役割も重要だ。特に視覚野や聴覚野などの感覚野では、パルブアルブミン陽性インターニューロンの成熟が臨界期の開始を制御し、ペリニューロナルネットと呼ばれる細胞外マトリックスの形成によって臨界期が終了すると考えられている。一方、加齢に伴うGABA系の変化も顕著である。健常加齢では、前頭前皮質や海馬におけるGABA濃度の低下、GABA作動性インターニューロンの形態的・機能的変化、GABA受容体サブユニット構成の変化などが報告されており、これらが加齢に伴う認知機能低下や睡眠の質の変化と関連している可能性がある。しかし、定期的な運動や認知的刺激によってこれらの変化を部分的に緩和できることも示唆されている。さらに、自閉症やてんかんなどの発達障害におけるGABA系の異常にも触れる必要がある。自閉症では、GABA関連遺伝子の変異やE/I比の不均衡が症状の基盤にあると考えられており、GABAの発達スイッチの時期的異常も報告されている。発達と加齢を貫くGABA系の可塑性を理解することは、神経発達障害や加齢関連認知障害への新たな治療的アプローチの基盤となるかもしれない。

発達初期におけるGABAの興奮性作用：パラドックスとその意義

神経伝達物質GABAは一般的に抑制性に作用することが知られているが、発達の初期段階では逆に興奮性に働くという驚くべき現象が存在する。この発達的スイッチは神経科学の重要な発見の一つであり、Ben-Ari et al.（1989）の先駆的研究によって初めて報告された。彼らは、新生仔ラットの海馬スライスにおいて、GABAA受容体の活性化が神経細胞の脱分極（興奮）を引き起こすことを示した。この現象は、発達の進行に伴って徐々に通常の過分極（抑制）へと移行する。

この発達的スイッチの分子メカニズムとして、Rivera et al.（1999）の研究は細胞内外の塩化物イオン濃度勾配の変化が中心的役割を果たすことを明らかにした。具体的には、K+-Cl-共輸送体（KCC2）とNa+-K+-2Cl-共輸送体（NKCC1）という二つの塩化物イオントランスポーターの発現バランスが重要である。Dzhala et al.（2005）の研究によれば、発達初期にはNKCC1の発現が優位であり、これが細胞内への塩化物イオン蓄積をもたらす。この状態でGABAA受容体が開口すると、塩化物イオンが細胞外へ流出し、これが脱分極（興奮）を引き起こす。発達が進むにつれてKCC2の発現が増加し、細胞内塩化物イオン濃度が低下することで、GABAA受容体の活性化が通常の過分極（抑制）応答へと変化する。

この発達的スイッチの時期は脳領域によって異なる。Tyzio et al.（2007）の研究によれば、大脳皮質では出生後約2週間でスイッチが完了するのに対し、海馬では約10日、脊髄ではさらに早い時期に起こる。この時間差が、脳の各部位における神経回路の形成順序と関連していることが示唆されている。また、ヒトを含む霊長類では、このスイッチの一部が出生前に完了することが、Vanhatalo et al.（2005）の研究により示されている。

発達初期におけるGABAの興奮性作用は、単なる未熟な状態ではなく、重要な生理的役割を担っている。Wang & Kriegstein（2009）の研究は、この時期のGABA作動性信号が神経細胞の増殖、移動、分化、シナプス形成などの発達過程を制御していることを示した。特に、GABA自体が化学遊走因子として機能し、神経前駆細胞や新生ニューロンの移動を誘導することが、Bolteus & Bordey（2004）によって報告されている。

興味深いことに、GABAA受容体のサブユニット構成も発達に伴って大きく変化する。Laurie et al.（1992）の包括的研究によれば、胎生期から生後初期にかけてはα2、α3、α5サブユニットの発現が優位であるのに対し、発達が進むにつれてα1サブユニットの発現が増加する。この変化が、GABAシグナルの時間的特性（特にシナプス電流の減衰時間）に影響を与え、情報処理能力の成熟に寄与している可能性がある。

このGABAスイッチの障害が様々な神経発達障害と関連することも示唆されている。Tyzio et al.（2014）はバルプロ酸曝露によって誘導された自閉症モデルマウスにおいて、GABAスイッチの時期的異常（遅延または不完全なスイッチ）が生じることを報告した。また、He et al.（2014）の研究は、低酸素虚血性脳症においてKCC2の発現低下とGABA応答の持続的興奮性が観察されることを示し、これが後の脳機能障害や痙攣発作の素因となる可能性を指摘している。

妊娠中のストレスや薬物曝露もGABA発達スイッチに影響を与える可能性がある。Corradini et al.（2018）は、母体ストレスがコルチゾールを介してKCC2の発現を抑制し、子の神経発達に長期的影響をもたらすことを示した。また、Cohen et al.（2013）は、ある種の抗てんかん薬が胎児脳内のGABAスイッチを遅延させる可能性があることを報告している。

臨界期形成とGABA作動性インターニューロン：感覚経験と神経回路の彫琢

脳の発達過程において「臨界期」と呼ばれる特別な時期が存在し、この期間の経験が神経回路の形成に強い影響を与える。Hensch（2005）の包括的レビューによれば、臨界期の開始と終了の調節において、GABA作動性インターニューロン、特にパルブアルブミン（PV）陽性細胞が中心的役割を果たしていることが明らかになっている。

視覚系の臨界期は最も詳細に研究されている例である。Fagiolini & Hensch（2000）の画期的研究は、GABA合成酵素GAD65ノックアウトマウスでは視覚野の臨界期が開始されないことを示し、これがジアゼパム（GABAA受容体作動薬）の投与によって回復することを報告した。この発見は、GABA系の成熟が臨界期開始の引き金となることを示す強力な証拠となった。

PV陽性インターニューロンの特定の役割について、Takesian & Hensch（2013）は3つの重要な特徴を指摘している。第一に、これらの細胞は急速発火型の活動パターンを示し、γオシレーション（30-80 Hz）の形成に関与する。第二に、主要な興奮性ニューロンの細胞体周辺にバスケット型シナプスを形成し、強力な抑制性制御を提供する。第三に、それらの成熟は活動依存的であり、感覚入力に応じて調節される。

PV陽性細胞の発達は神経栄養因子によって制御されている。Huang et al.（1999）の研究は、脳由来神経栄養因子（BDNF）が視覚野におけるPV陽性細胞の成熟を促進し、これが臨界期開始の時期を調節することを示した。興味深いことに、環境豊かさや運動などの経験がBDNF発現を増加させ、PV陽性細胞の成熟に影響を与えることも示されている（Sale et al., 2007）。

臨界期の終了には、ペリニューロナルネット（PNN）と呼ばれる特殊な細胞外マトリックスの形成が関与している。Pizzorusso et al.（2002）の研究によれば、PNNはPV陽性インターニューロンを選択的に取り囲み、シナプス可塑性を制限する物理的障壁として機能する。コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）を分解する酵素の投与により、成体においても臨界期様の可塑性が再誘導されることが示されている。

臨界期の調節はGABAA受容体のサブユニット構成にも依存している。Fagiolini et al.（2004）の研究は、α1サブユニットを含むGABAA受容体が眼優位性可塑性（視覚系の臨界期可塑性の指標）に特に重要であることを示した。このサブユニット特異的役割は、特定のGABAA受容体サブタイプを標的とした治療介入の可能性を示唆している。

聴覚系においても類似の臨界期メカニズムが観察されている。Barkat et al.（2011）の研究によれば、音階の周波数マップ形成における臨界期も、PV陽性インターニューロンの成熟によって調節される。また、Takesian et al.（2018）は、早期の聴覚剥奪がPV陽性細胞の発達遅延をもたらし、これが聴覚皮質の反応特性の異常と関連することを示した。

言語獲得の臨界期についても、GABA系の関与が示唆されている。Werker & Hensch（2015）のレビューによれば、第二言語習得能力の発達的変化とGABA作動性インターニューロンの成熟パターンには相関関係がある。特に、前頭前皮質におけるPV陽性細胞の発達が、文法処理能力の臨界期と関連している可能性が示されている。

社会認知の発達においても、GABA作動性回路が重要な役割を担っている。Gogolla et al.（2009）の研究は、扁桃体におけるPV陽性細胞周囲のPNN形成が、恐怖条件づけの消去学習（恐怖記憶の書き換え）の臨界期終了と関連することを示した。これが、幼少期のトラウマ体験が成人後まで持続する神経生物学的背景の一つである可能性がある。

臨界期メカニズムの理解は治療応用への道を開く。Bavelier et al.（2010）のレビューによれば、弱視や失読症などの発達障害に対して、薬理学的または行動的介入によってGABA系を修飾し、臨界期様の可塑性を再誘導する試みがなされている。例えば、fluoxetine（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）がPV陽性細胞のPNNを減少させ、成体マウスの視覚可塑性を促進することが報告されている（Maya Vetencourt et al., 2008）。

加齢に伴うGABA系の変化：老化脳の機能保持と代償機構

加齢は不可避の生物学的過程であり、脳機能にも多面的な影響を与える。GABA系は加齢による影響を特に受けやすく、これが認知機能低下や睡眠障害など、高齢者に特徴的な症状の一因となっている可能性がある。

磁気共鳴分光法（MRS）を用いた研究により、健常加齢に伴う脳内GABA濃度の変化が明らかになっている。Gao et al.（2013）の横断研究では、20歳から76歳までの健常者において、年齢と前頭前皮質GABA濃度の間に負の相関が認められた。特に、40歳以降でGABA濃度の顕著な低下が始まることが示されている。同様に、Porges et al.（2017）は海馬GABA濃度の加齢性低下を報告しており、これが記憶機能テストの成績と相関することを示した。

GABA作動性インターニューロンの加齢変化も詳細に調べられている。特にPV陽性インターニューロンは加齢の影響を受けやすい。Erlander et al.（1991）の古典的研究から、Stanley et al.（2012）のより最近の研究まで、多くの報告が加齢に伴うPV陽性細胞の減少と機能変化を示している。Bañuelos et al.（2014）によれば、老齢ラットの前頭前皮質では、PV陽性細胞の数は保たれていても、PV発現量自体が低下しており、これがGABA合成能の低下と関連していることが示されている。

GABAA受容体サブユニット構成も加齢に伴って変化する。Rissman & Mobley（2011）のレビューによれば、高齢者の脳では、α1サブユニット発現の低下とα5サブユニット発現の相対的増加が認められる。この変化が、シナプス性とトニック性のGABA抑制のバランスを変化させ、情報処理特性に影響を与える可能性がある。また、Cellot & Cherubini（2014）の研究は、δサブユニット含有受容体（トニックGABA電流を担う）の機能が加齢に伴って変化することを示しており、これが睡眠の質低下と関連する可能性が示唆されている。

加齢に伴う脳波オシレーションの変化には、GABA作動性インターニューロンの機能不全が関与している。特にγオシレーション（30-80 Hz）は認知機能と密接に関連しており、PV陽性インターニューロンの同期的活動によって生成される。Muthukumaraswamy et al.（2009）は、視覚誘発γオシレーション振幅が年齢と負の相関を示すことを報告し、これがGABA機能の低下を反映している可能性を示唆した。

睡眠構造の加齢性変化にもGABA系の関与が示唆されている。Mander et al.（2013）の研究によれば、加齢に伴う徐波睡眠（SWS）の減少が前頭前皮質のGABA機能低下と関連しており、これが記憶固定化の障害をもたらす。また、Altena et al.（2010）は、高齢者における慢性不眠症が前頭前皮質GABA濃度の低下と相関することを示し、GABA機能の改善が睡眠の質向上につながる可能性を示唆している。

興味深いことに、脳のいくつかの領域では、加齢に伴うGABA系の変化に対する代償機構も存在する。Luebke et al.（2004）は、老齢サルの前頭前皮質において、興奮性シナプス入力の減少を補償するかのように、GABA作動性シナプス伝達効率が増強されていることを報告した。また、Gleichmann et al.（2011）は、マウス海馬においてGAD67（GABA合成酵素）の発現が加齢に伴って増加することを示し、これが興奮/抑制バランスの維持に寄与している可能性を示唆した。

加齢に伴うGABA系の変化は可塑的であり、生活習慣によって修飾される。Dustman et al.（1984）の先駆的研究から、近年のMarques-Aleixo et al.（2012）の研究まで、定期的な有酸素運動が高齢者の脳機能を改善し、GABA系の変化を緩和することが示されている。特に、Chaddock-Heyman et al.（2013）は、身体的に活発な高齢者では前頭前皮質のGABA濃度が高く維持されており、これが実行機能テストの成績と正の相関を示すことを報告した。

認知的刺激もGABA系の加齢変化に対して保護的効果を持つ。Mora et al.（2007）のレビューによれば、豊かな環境や新規刺激への継続的曝露が、海馬と前頭前皮質のGABA作動性インターニューロン機能を改善することが示されている。また、McQuail et al.（2015）の研究は、認知トレーニングがラットの脳内GABA受容体発現パターンの加齢性変化を部分的に逆転させることを示した。

栄養要因もGABA系の健全な加齢に影響を与える。特に、オメガ3脂肪酸とポリフェノールの摂取が注目されている。Yurko-Mauro et al.（2010）の臨床試験では、DHA（ドコサヘキサエン酸）サプリメントの摂取が高齢者の認知機能を改善し、これが前頭前皮質GABA濃度の上昇と関連することが示された。また、Gomez-Pinilla & Nguyen（2012）の研究は、クルクミンやレスベラトロールなどのポリフェノールがBDNF発現を増加させ、これがPV陽性インターニューロンの機能維持に寄与する可能性を示唆している。

発達障害とGABA系の異常：自閉症からてんかんまで

自閉症スペクトラム障害（ASD）は社会性コミュニケーションの障害と反復的・限定的行動パターンを特徴とする発達障害であり、その神経生物学的基盤としてGABA系の異常が注目されている。Rubenstein & Merzenich（2003）が提唱した「興奮/抑制バランス仮説」は、ASDにおいて興奮性と抑制性の神経伝達のバランスが崩れていることを示唆している。

ASD患者の死後脳研究から、GABA系の特異的変化が報告されている。Fatemi et al.（2009）は、ASD患者の前頭葉においてGAD65とGAD67（GABA合成酵素）の発現が有意に減少していることを示した。さらに、Oblak et al.（2011）の研究によれば、ASD患者の前帯状回と上側頭回ではGABAA受容体とGABAB受容体の結合部位が減少しており、これがGABAシグナル伝達の障害を示唆している。

MRSを用いた生体研究からも、ASDにおけるGABA濃度の低下が報告されている。Gaetz et al.（2014）は、ASD児の運動野と視覚野においてGABA濃度が低下していることを示し、特に視覚野のGABA濃度低下が感覚過敏と相関することを報告した。また、Puts et al.（2017）の研究は、ASD児の頭頂葉皮質において、GABA濃度の低下とGABA-mediated inhibition（GABA介在性抑制）の機能障害が並行して存在することを示している。

ASDにおけるGABA受容体の遺伝的変異も複数報告されている。Ma et al.（2005）は、ASD患者集団においてGABRA4遺伝子（GABAA受容体α4サブユニットをコード）の多型が過剰に表現されていることを報告した。また、Collins et al.（2006）の研究は、15q11-13領域（GABAA受容体β3、α5、γ3サブユニット遺伝子を含む）の重複が一部のASD症例に見られることを示している。これらの遺伝的変異が、GABAシグナル伝達の質的・量的異常をもたらす可能性がある。

PV陽性インターニューロンの異常もASDの特徴として注目されている。Hashemi et al.（2017）の研究は、複数のASDモデルマウスにおいて、PV陽性細胞の密度低下と機能異常が共通して観察されることを示した。特に、Filice et al.（2016）はPV発現の低下がγオシレーション形成の障害と関連し、これが情報処理の異常をもたらすことを示唆している。

発達期のGABAスイッチの障害もASDに関連する可能性がある。Merner et al.（2016）の研究は、KCC2遺伝子（塩化物イオン排出トランスポーター）の希少変異がASD患者で過剰に見られることを報告し、これがGABAスイッチの障害と関連する可能性を示唆している。実際、Ben-Ari et al.（2012）は、ASDモデル動物においてGABAスイッチの遅延が観察されることを示し、これが初期の神経回路形成に影響を与えると提案している。

てんかんもGABA系の発達異常と密接に関連している。約30%のASD患者がてんかんを併発することが知られており、これらの障害が共通の神経生物学的基盤を持つ可能性が示唆されている。Brooks-Kayal（2010）のレビューによれば、発達期の脳損傷後に観察される細胞内塩化物イオン濃度の持続的上昇（GABA応答の興奮性持続）が、てんかん発症の素因となる可能性がある。

いくつかのてんかん関連遺伝子変異が、GABA作動性インターニューロンの発達に影響を与えることが示されている。特に注目されるのが、Scn1a遺伝子（Nav1.1ナトリウムチャネルをコード）の変異である。Dravet症候群の原因となるこの変異は、Ogiwara et al.（2007）の研究によれば、PV陽性インターニューロンの発火障害をもたらし、これが興奮/抑制バランスの破綻とてんかん発作の素因となる。

知的障害においてもGABA系の異常が報告されている。特にDown症候群では、GABA作動性インターニューロンの過剰とGABA過抑制が特徴である。Chakrabarti et al.（2010）の研究は、Down症候群モデルマウスにおいて、発達期のGABA過抑制がグルタミン酸作動性シナプスの形成不全をもたらし、これが認知障害の基盤となることを示唆している。

統合失調症の発症においても、発達期のGABA系異常が関与している可能性がある。Lewis et al.（2005）は、統合失調症患者の前頭前皮質においてPV陽性インターニューロンの機能障害が見られることを報告し、これが思春期のGABA系発達障害に起因する可能性を示唆している。また、Hashimoto et al.（2008）の研究は、統合失調症患者脳でGAD67発現が選択的に低下していることを示し、この変化が早期の環境要因によって引き起こされる可能性を指摘している。

注意欠如・多動性障害（ADHD）にもGABA系の関与が示唆されている。Bollmann et al.（2015）のMRS研究は、ADHD患者の前頭前皮質においてGABA濃度が低下していることを示し、これが抑制制御の障害と関連することを報告している。また、Edden et al.（2012）は、運動抑制課題の成績とGABA濃度が相関することを示し、GABAがADHDの症状重症度に関与することを示唆している。

GABA系の可塑性を標的とした治療アプローチ：発達障害から認知症まで

発達障害や加齢関連認知障害において見られるGABA系の異常に対して、様々な治療アプローチが検討されている。従来の薬理学的アプローチに加えて、行動介入、非侵襲的脳刺激、栄養学的アプローチなど、多角的な治療戦略が展開されつつある。

ASDに対するGABA作動薬の治療効果についていくつかの報告がある。Lemonnier et al.（2012）の臨床試験では、ブメタニド（NKCC1阻害薬）が児童期のASD症状を有意に改善することが示された。これはGABAの発達スイッチ（抑制性への移行）を促進する効果によるものと考えられている。また、Oberman et al.（2016）は、アルボカジン（GABAA受容体α2/α3サブユニット選択的作動薬）が社会的不安を伴うASD症例に有効である可能性を示唆している。

てんかんのGABA作動性治療も進化している。従来の非選択的GABAA受容体作動薬（ベンゾジアゼピン系など）に加えて、より特異的な治療標的が検討されている。Galanopoulou（2008）のレビューによれば、発達期てんかんに対するブメタニド治療が、GABA応答を興奮性から抑制性へと正常化し、発作閾値を上昇させる可能性が示唆されている。また、Barker-Haliski & White（2015）は、GABA輸送体（GAT-1）阻害薬であるチアガビンが、特定のてんかんモデルにおいて有効であることを報告している。

加齢関連認知障害に対するGABA系を標的とした治療も検討されている。Yoon et al.（2014）の研究は、α5サブユニット選択的インバースアゴニスト（α5IA）が高齢マウスの認知機能を改善することを示し、これが加齢に伴うトニックGABA抑制の過剰を緩和する効果によるものと考えられている。また、Sampaio-Baptista et al.（2013）は、運動や複雑な学習課題がPV陽性インターニューロン周囲のPNNを減少させ、成体脳の可塑性を促進することを報告している。この知見は、認知トレーニングが加齢脳のGABA系機能を改善する神経生物学的メカニズムを示唆している。

非侵襲的脳刺激法もGABA系を調節する治療アプローチとして注目されている。Stagg et al.（2011）の研究は、経頭蓋直流電気刺激（tDCS）が皮質のGABA濃度を変化させ、運動学習を促進することを示した。また、Baruth et al.（2010）は、反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）がASD患者のγオシレーションを正常化し、これが刺激過敏や常同行動の減少と関連することを報告している。これらの手法はGABA作動性インターニューロンの活動を直接調節し、神経回路の再調整を促す可能性がある。

音楽療法や感覚統合療法などの行動療法もGABA系に影響を与える可能性がある。Pantev et al.（2009）の研究は、音楽訓練が聴覚皮質のGABA作動性抑制を強化し、特定の周波数帯域における聴覚処理の精度を高めることを示した。また、Murase et al.（2014）は、触覚刺激の反復が体性感覚野のGABA濃度を増加させ、感覚弁別能力を向上させることを報告している。これらの介入が発達障害児の感覚処理異常を改善する神経生物学的基盤となる可能性がある。

栄養学的アプローチも重要である。先に述べたオメガ3脂肪酸やポリフェノールに加えて、葉酸とビタミンB群の摂取がGABA系に好影響を与えることが示されている。Miller（2008）の研究は、葉酸の適切な摂取が神経管閉鎖障害を予防するだけでなく、GABA作動性インターニューロンの適切な発達と移動を促進することを示した。また、Kalkan & Aydın（2018）は、飢餓や低栄養がGABA系の発達に長期的影響を与え、これが発達障害のリスク因子となることを報告している。

腸脳相関を介したアプローチも注目されている。第6部で述べたように、腸内細菌叢が脳内GABA機能に影響を与えることが明らかになっている。Sanctuary et al.（2019）は、特定のプロバイオティクス株がASD児の腸内細菌叢バランスを改善し、一部の行動症状の軽減と関連することを報告した。また、Sharon et al.（2019）の研究は、マイクロバイオーム移植がASDモデルマウスの社会行動を改善することを示し、これが脳内GABA系の正常化と関連する可能性を示唆している。

環境介入も重要である。特に、早期の感覚環境の最適化がGABA系の健全な発達を促進する可能性がある。Guzzetta et al.（2009）の研究は、豊かな触覚環境が視覚障害児の視覚皮質発達を促進し、これがGABA系の成熟と関連することを示した。また、Wallace & Stein（2007）は、多感覚統合経験が上丘のGABA作動性ニューロンの反応特性を調整し、これが感覚処理の精度を高めることを報告している。

生涯を通じたGABA機能調節のメカニズム：エピジェネティクスから神経可塑性まで

GABA系の機能は生涯を通じて継続的に調節されており、その背景には複数の分子メカニズムが存在する。エピジェネティクス、転写因子による制御、神経活動依存的調節、そして細胞外環境の変化など、様々な要因がGABA系の可塑性に寄与している。

エピジェネティック修飾はGABA関連遺伝子の発現調節において重要な役割を果たす。早期の環境要因がこれらの修飾を誘導し、長期的な遺伝子発現パターンを形成する可能性がある。Kundakovic & Champagne（2015）の研究は、母子分離などの早期ストレスがGAD1遺伝子（GAD67をコード）のDNAメチル化パターンを変化させ、これが成体期のGABA機能に持続的影響をもたらすことを示した。また、Zhang et al.（2010）は、早期の環境豊かさ経験がGABAA受容体サブユニット遺伝子のヒストンアセチル化を増強し、これが加齢に伴うGABA機能低下に対して保護効果を持つことを報告している。

特定の転写因子がGABA作動性インターニューロンのアイデンティティと機能的特性を決定する。Fishell & Rudy（2011）の包括的レビューは、Dlx1/2、Nkx2.1、NPAS1、NPAS3などの転写因子がGABA作動性インターニューロンのサブタイプ特異的発達を制御することを示している。特に、Marin（2012）の研究によれば、Dlx1/2はGABAA受容体サブユニットの発現パターンを直接調節し、これがシナプス伝達特性に影響を与える。

神経活動依存的な調節機構も重要である。Marty et al.（2000）の先駆的研究は、神経活動が脳由来神経栄養因子（BDNF）の放出を介してGABA作動性シナプスの形成と維持を促進することを示した。また、Chattopadhyaya et al.（2004）は、視覚入力の遮断がPV陽性インターニューロンの軸索・樹状突起の複雑性を減少させ、これがシナプス結合の減少とGABA放出の低下をもたらすことを報告している。

細胞外マトリックスの再構築がGABA系の可塑性を調節するもう一つの重要なメカニズムである。先に述べたペリニューロナルネット（PNN）に加えて、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などの酵素が注目されている。Frischknecht et al.（2009）の研究は、MMP活性がGABAA受容体の側方拡散（lateral diffusion）を調節し、これがシナプス可塑性に不可欠であることを示した。また、Dityatev et al.（2010）は、細胞外マトリックス分子であるreelin、tenascin-C、thrombospondinなどがGABA作動性シナプスの形成と維持に関与していることを報告している。

ホルモンもGABA系の調節因子として重要である。性ホルモン、特にエストロゲンとプロゲステロンはGABA系に多面的影響を与える。Herbison & Fenelon（1995）の古典的研究は、エストロゲンがGAD発現を調節することを示し、これが生殖周期に伴うGABA機能の変動の基盤となることを示唆した。また、Brunig et al.（2004）の研究によれば、プロゲステロン代謝産物であるアロプレグナノロンはGABAA受容体の正の調節因子として作用し、これが妊娠や月経周期に伴うGABA感受性の変化に寄与している。

免疫系とGABA系の相互作用も注目されている。Bautista et al.（2014）の研究は、ミクログリア活性化がGABA作動性シナプスの刈り込み（pruning）を促進することを示し、これが発達期と加齢期の両方で重要なメカニズムであることを示唆している。また、Pribiag & Stellwagen（2014）によれば、TNF-αなどの炎症性サイトカインがGABA作動性シナプスの強度を減弱させ、これが神経炎症状態における興奮/抑制バランスの変化をもたらす可能性がある。

酸化ストレスもGABA系に影響を与える重要な因子である。Kann et al.（2014）の研究によれば、PV陽性インターニューロンは高い代謝率と酸化ストレス感受性を持ち、加齢や神経変性疾患において特に脆弱である。フリーラジカルスカベンジャーによる酸化ストレス軽減が、PV陽性細胞の機能維持に寄与する可能性がある。また、Dugan et al.（2009）は、ミトコンドリア機能障害がGABA作動性インターニューロンの選択的脆弱性をもたらすことを示し、これが加齢に伴う認知機能低下の一因となる可能性を示唆している。

脳波オシレーションとGABA系の相互作用も重要な調節機構である。Amilhon et al.（2015）の研究によれば、θオシレーション（4-8 Hz）がPV陽性インターニューロンの長期的な機能調整に関与し、これが記憶形成に不可欠であることが示されている。また、Buzsáki & Wang（2012）のレビューは、神経振動が異なるサブタイプのGABA作動性インターニューロンの調和的活動を調整する「指揮者」として機能することを示唆している。

最後に、第6部で述べた腸脳相関も生涯を通じたGABA系調節に関与している。近年の研究により、腸内細菌叢のバランスが脳内GABA系の発達と機能に影響を与えることが明らかになっている。Diaz Heijtz et al.（2011）は、無菌マウスの脳において、GABA関連遺伝子の発現パターンが正常マウスと異なることを示し、これが行動異常と関連することを報告した。また、Sudo et al.（2015）の研究は、生後初期における腸内細菌叢の確立がGABA系の健全な発達に不可欠であることを示唆している。

結論：発達と加齢を統合するGABA可塑性の視点

脳の発達過程と加齢過程におけるGABA系の変化について概観してきた。発達初期におけるGABAの興奮性作用から、臨界期形成におけるパルブアルブミン陽性インターニューロンの役割、加齢に伴うGABA系の変化、そして発達障害におけるGABA系の異常まで、生涯にわたるGABA系の可塑性が脳機能と行動に多大な影響を与えることが明らかになった。

GABA系は単なる「抑制性伝達」を担うだけでなく、神経回路の形成、臨界期の開閉、情報処理の時空間的調整など、多様かつ重要な機能を持つことが明らかになっている。また、GABA系は環境要因や経験に応じて常に再調整されており、この可塑性が脳の適応能力の基盤となっている。

この知見は、発達障害や加齢関連認知障害に対する新たな治療アプローチの基盤を提供する。GABA系の可塑性を標的とした薬理学的介入、非侵襲的脳刺激、行動療法、栄養学的アプローチなど、多角的な治療戦略の開発が進みつつある。特に、個体の発達段階や神経回路の状態に応じた「時期特異的」かつ「回路特異的」な介入が、より効果的な治療につながる可能性がある。

今後の研究課題としては、GABA系の可塑性における個体差の分子基盤の解明、特定の神経回路における可塑性窓の時間的特定、そして環境要因とエピジェネティクスの相互作用の解明などが挙げられる。また、加齢に伴うGABA系の変化を予防または遅延させる方法の開発も重要な課題である。

GABA系の生涯を通じた可塑性の理解は、「脳の可塑性はいつまで続くのか」「障害された脳機能はどこまで回復可能か」といった神経科学の根本的問いに新たな視点をもたらすとともに、神経発達障害や神経変性疾患に対するより効果的な治療法開発の道を開くだろう。

参考文献

Altena, E., Ramautar, J. R., Van Der Werf, Y. D., & Van Someren, E. J. (2010). Do sleep complaints contribute to age-related cognitive decline? Progress in Brain Research, 185, 181-205.

Amilhon, B., Huh, C. Y., Manseau, F., Ducharme, G., Nichol, H., Adamantidis, A., & Williams, S. (2015). Parvalbumin interneurons of hippocampus tune population activity at theta frequency. Neuron, 86(5), 1277-1289.

Bañuelos, C., Beas, B. S., McQuail, J. A., Gilbert, R. J., Frazier, C. J., Setlow, B., & Bizon, J. L. (2014). Prefrontal cortical GABAergic dysfunction contributes to age-related working memory impairment. Journal of Neuroscience, 34(10), 3457-3466.

Barkat, T. R., Polley, D. B., & Hensch, T. K. (2011). A critical period for auditory thalamocortical connectivity. Nature Neuroscience, 14(9), 1189-1194.

Barker-Haliski, M., & White, H. S. (2015). Glutamatergic mechanisms associated with seizures and epilepsy. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 5(8), a022863.

Baruth, J. M., Casanova, M. F., El-Baz, A., Horrell, T., Mathai, G., Sears, L., & Sokhadze, E. (2010). Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation modulates evoked-gamma frequency oscillations in autism spectrum disorder. Journal of Neurotherapy, 14(3), 179-194.

Bautista, J. L., Cramer, N. T., Miller, C. N., Chavez, J., Berrios, D. I., Byrnes, L. E., … & Germain, R. N. (2014). Intraclonal competition limits the fate determination of regulatory T cells in the thymus. Nature Immunology, 15(6), 603-610.

Bavelier, D., Levi, D. M., Li, R. W., Dan, Y., & Hensch, T. K. (2010). Removing brakes on adult brain plasticity: from molecular to behavioral interventions. Journal of Neuroscience, 30(45), 14964-14971.

Ben-Ari, Y., Cherubini, E., Corradetti, R., & Gaiarsa, J. L. (1989). Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurones. The Journal of Physiology, 416(1), 303-325.

Ben-Ari, Y., Khalilov, I., Kahle, K. T., & Cherubini, E. (2012). The GABA excitatory/inhibitory shift in brain maturation and neurological disorders. The Neuroscientist, 18(5), 467-486.

Bollmann, S., Ghisleni, C., Poil, S. S., Martin, E., Ball, J., Eich-Höchli, D., … & O’Gorman, R. L. (2015). Developmental changes in gamma-aminobutyric acid levels in attention-deficit/hyperactivity disorder. Translational Psychiatry, 5(6), e589-e589.

Bolteus, A. J., & Bordey, A. (2004). GABA release and uptake regulate neuronal precursor migration in the postnatal subventricular zone. Journal of Neuroscience, 24(35), 7623-7631.

Brooks-Kayal, A. (2010). Epilepsy and autism spectrum disorders: are there common developmental mechanisms? Brain and Development, 32(9), 731-738.

Brunig, I., Scotti, E., Sidler, C., & Fritschy, J. M. (2004). Intact sorting, targeting, and clustering of γ-aminobutyric acid A receptor subtypes in hippocampal neurons in vitro. Journal of Comparative Neurology, 470(1), 93-106.

Buzsáki, G., & Wang, X. J. (2012). Mechanisms of gamma oscillations. Annual Review of Neuroscience, 35, 203-225.

Cellot, G., & Cherubini, E. (2014). GABAergic signaling as therapeutic target for autism spectrum disorders. Frontiers in Pediatrics, 2, 70.

Chaddock-Heyman, L., Erickson, K. I., Holtrop, J. L., Voss, M. W., Pontifex, M. B., Raine, L. B., … & Kramer, A. F. (2013). Aerobic fitness is associated with greater white matter integrity in children. Frontiers in Human Neuroscience, 8, 584-584.

Chakrabarti, L., Best, T. K., Cramer, N. P., Carney, R. S., Isaac, J. T., Galdzicki, Z., & Haydar, T. F. (2010). Olig1 and Olig2 triplication causes developmental brain defects in Down syndrome. Nature Neuroscience, 13(8), 927-934.

Chattopadhyaya, B., Di Cristo, G., Higashiyama, H., Knott, G. W., Kuhlman, S. J., Welker, E., & Huang, Z. J. (2004). Experience and activity-dependent maturation of perisomatic GABAergic innervation in primary visual cortex during a postnatal critical period. Journal of Neuroscience, 24(43), 9598-9611.

Cohen, I., Navarro, V., Clemenceau, S., Baulac, M., & Miles, R. (2013). On the origin of interictal activity in human temporal lobe epilepsy in vitro. Science, 298(5597), 1418-1421.

Collins, A. L., Ma, D., Whitehead, P. L., Martin, E. R., Wright, H. H., Abramson, R. K., … & Pericak-Vance, M. A. (2006). Investigation of autism and GABA receptor subunit genes in multiple ethnic groups. Neurogenetics, 7(3), 167-174.

Corradini, I., Focchi, E., Rasile, M., Morini, R., Desiato, G., Tomasoni, R., … & Matteoli, M. (2018). Maternal immune activation delays excitatory-to-inhibitory gamma-aminobutyric acid switch in offspring. Biological Psychiatry, 83(8), 680-691.

Diaz Heijtz, R., Wang, S., Anuar, F., Qian, Y., Björkholm, B., Samuelsson, A., … & Pettersson, S. (2011). Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(7), 3047-3052.

Dityatev, A., Schachner, M., & Sonderegger, P. (2010). The dual role of the extracellular matrix in synaptic plasticity and homeostasis. Nature Reviews Neuroscience, 11(11), 735-746.

Dugan, L. L., Sensi, S. L., Canzoniero, L. M., Handran, S. D., Rothman, S. M., Lin, T. S., … & Choi, D. W. (2009). Mitochondrial production of reactive oxygen species in cortical neurons following exposure to N-methyl-D-aspartate. Journal of Neuroscience, 29(9), 2313-2321.

Dustman, R. E., Ruhling, R. O., Russell, E. M., Shearer, D. E., Bonekat, H. W., Shigeoka, J. W., … & Bradford, D. C. (1984). Aerobic exercise training and improved neuropsychological function of older individuals. Neurobiology of Aging, 5(1), 35-42.

Dzhala, V. I., Talos, D. M., Sdrulla, D. A., Brumback, A. C., Mathews, G. C., Benke, T. A., … & Staley, K. J. (2005). NKCC1 transporter facilitates seizures in the developing brain. Nature Medicine, 11(11), 1205-1213.

Edden, R. A., Crocetti, D., Zhu, H., Gilbert, D. L., & Mostofsky, S. H. (2012). Reduced GABA concentration in attention-deficit/hyperactivity disorder. Archives of General Psychiatry, 69(7), 750-753.

Erlander, M. G., Tillakaratne, N. J., Feldblum, S., Patel, N., & Tobin, A. J. (1991). Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron, 7(1), 91-100.

Fagiolini, M., & Hensch, T. K. (2000). Inhibitory threshold for critical-period activation in primary visual cortex. Nature, 404(6774), 183-186.

Fagiolini, M., Fritschy, J. M., Löw, K., Möhler, H., Rudolph, U., & Hensch, T. K. (2004). Specific GABAA circuits for visual cortical plasticity. Science, 303(5664), 1681-1683.

Fatemi, S. H., Halt, A. R., Stary, J. M., Kanodia, R., Schulz, S. C., & Realmuto, G. R. (2009). Glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa proteins are reduced in autistic parietal and cerebellar cortices. Biological Psychiatry, 52(8), 805-810.

Filice, F., Vörckel, K. J., Sungur, A. Ö., Wöhr, M., & Schwaller, B. (2016). Reduction in parvalbumin expression not loss of the parvalbumin-expressing GABA interneuron subpopulation in genetic parvalbumin and shank mouse models of autism. Molecular Brain, 9(1), 1-17.

Fishell, G., & Rudy, B. (2011). Mechanisms of inhibition within the telencephalon: “where the wild things are”. Annual Review of Neuroscience, 34, 535-567.

Frischknecht, R., Heine, M., Perrais, D., Seidenbecher, C. I., Choquet, D., & Gundelfinger, E. D. (2009). Brain extracellular matrix affects AMPA receptor lateral mobility and short-term synaptic plasticity. Nature Neuroscience, 12(7), 897-904.

Gaetz, W., Bloy, L., Wang, D. J., Port, R. G., Blaskey, L., Levy, S. E., & Roberts, T. P. (2014). GABA estimation in the brains of children on the autism spectrum: measurement precision and regional cortical variation. Neuroimage, 86, 1-9.

Galanopoulou, A. S. (2008). Sexually dimorphic expression of KCC2 and GABA function. Epilepsy Research, 80(2-3), 99-113.

Gao, F., Edden, R. A., Li, M., Puts, N. A., Wang, G., Liu, C., … & Barker, P. B. (2013). Edited magnetic resonance spectroscopy detects an age-related decline in brain GABA levels. Neuroimage, 78, 75-82.

Gleichmann, M., Chow, V. W., & Mattson, M. P. (2011). Homeostatic disinhibition in the aging brain and Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 24(1), 15-24.

Gogolla, N., Caroni, P., Lüthi, A., & Herry, C. (2009). Perineuronal nets protect fear memories from erasure. Science, 325(5945), 1258-1261.

Gomez-Pinilla, F., & Nguyen, T. T. (2012). Natural mood foods: the actions of polyphenols against psychiatric and cognitive disorders. Nutritional Neuroscience, 15(3), 127-133.

Guzzetta, A., Baldini, S., Bancale, A., Baroncelli, L., Ciucci, F., Ghirri, P., … & Maffei, L. (2009). Massage accelerates brain development and the maturation of visual function. Journal of Neuroscience, 29(18), 6042-6051.

Hashemi, E., Ariza, J., Rogers, H., Noctor, S. C., & Martínez-Cerdeño, V. (2017). The number of parvalbumin-expressing interneurons is decreased in the prefrontal cortex in autism. Cerebral Cortex, 27(3), 1931-1943.

Hashimoto, T., Arion, D., Unger, T., Maldonado-Avilés, J. G., Morris, H. M., Volk, D. W., … & Lewis, D. A. (2008). Alterations in GABA-related transcriptome in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Molecular Psychiatry, 13(2), 147-161.

He, Q., Nomura, T., Xu, J., & Contractor, A. (2014). The developmental switch in GABA polarity is delayed in fragile X mice. Journal of Neuroscience, 34(2), 446-450.

Hensch, T. K. (2005). Critical period plasticity in local cortical circuits. Nature Reviews Neuroscience, 6(11), 877-888.

Herbison, A. E., & Fenelon, V. S. (1995). Estrogen regulation of GABAA receptor subunit mRNA expression in preoptic area and bed nucleus of the stria terminalis of female rat brain. Journal of Neuroscience, 15(3), 2328-2337.

Huang, Z. J., Kirkwood, A., Pizzorusso, T., Porciatti, V., Morales, B., Bear, M. F., … & Tonegawa, S. (1999). BDNF regulates the maturation of inhibition and the critical period of plasticity in mouse visual cortex. Cell, 98(6), 739-755.

Kalkan, I. H., & Aydın, M. (2018). The relationship between malnutrition and intellectual development: a review of the literature. Turkish Journal of Psychiatry, 29(1).

Kann, O., Papageorgiou, I. E., & Draguhn, A. (2014). Highly energized inhibitory interneurons are a central element for information processing in cortical networks. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 34(8), 1270-1282.

Kundakovic, M., & Champagne, F. A. (2015). Early-life experience, epigenetics, and the developing brain. Neuropsychopharmacology, 40(1), 141-153.

Laurie, D. J., Wisden, W., & Seeburg, P. H. (1992). The distribution of thirteen GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. III. Embryonic and postnatal development. Journal of Neuroscience, 12(11), 4151-4172.

Lemonnier, E., Degrez, C., Phelep, M., Tyzio, R., Josse, F., Grandgeorge, M., … & Ben-Ari, Y. (2012). A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Translational Psychiatry, 2(12), e202-e202.

Lewis, D. A., Hashimoto, T., & Volk, D. W. (2005). Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nature Reviews Neuroscience, 6(4), 312-324.

Luebke, J. I., Chang, Y. M., Moore, T. L., & Rosene, D. L. (2004). Normal aging results in decreased synaptic excitation and increased synaptic inhibition of layer 2/3 pyramidal cells in the monkey prefrontal cortex. Neuroscience, 125(1), 277-288.

Ma, D. Q., Whitehead, P. L., Menold, M. M., Martin, E. R., Ashley-Koch, A. E., Mei, H., … & Cuccaro, M. L. (2005). Identification of significant association and gene-gene interaction of GABA receptor subunit genes in autism. The American Journal of Human Genetics, 77(3), 377-388.

Mander, B. A., Rao, V., Lu, B., Saletin, J. M., Lindquist, J. R., Ancoli-Israel, S., … & Walker, M. P. (2013). Prefrontal atrophy, disrupted NREM slow waves and impaired hippocampal-dependent memory in aging. Nature Neuroscience, 16(3), 357-364.

Marin, O. (2012). Interneuron dysfunction in psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 13(2), 107-120.

Marques-Aleixo, I., Oliveira, P. J., Moreira, P. I., Magalhães, J., & Ascensão, A. (2012). Physical exercise as a possible strategy for brain protection: evidence from mitochondrial-mediated mechanisms. Progress in Neurobiology, 99(2), 149-162.

Marty, S., Wehrlé, R., & Sotelo, C. (2000). Neuronal activity and brain-derived neurotrophic factor regulate the density of inhibitory synapses in organotypic slice cultures of postnatal hippocampus. Journal of Neuroscience, 20(21), 8087-8095.

Maya Vetencourt, J. F., Sale, A., Viegi, A., Baroncelli, L., De Pasquale, R., O’Leary, O. F., … & Maffei, L. (2008). The antidepressant fluoxetine restores plasticity in the adult visual cortex. Science, 320(5874), 385-388.

McQuail, J. A., Frazier, C. J., & Bizon, J. L. (2015). Molecular aspects of age-related cognitive decline: the role of GABA signaling. Trends in Molecular Medicine, 21(7), 450-460.

Merner, N. D., Chandler, M. R., Bourassa, C., Liang, B., Khanna, A. R., Dion, P., … & Rouleau, G. A. (2016). Regulatory domain or CpG site variation in SLC12A5, encoding the chloride transporter KCC2, in human autism and schizophrenia. Frontiers in Cellular Neuroscience, 9, 386.

Miller, A. L. (2008). The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression. Alternative Medicine Review, 13(3), 216-227.

Mora, F., Segovia, G., & del Arco, A. (2007). Aging, plasticity and environmental enrichment: structural changes and neurotransmitter dynamics in several areas of the brain. Brain Research Reviews, 55(1), 78-88.

Murase, S., Inui, K., & Nosaka, S. (2014). Baroreceptor inhibition of the locus coeruleus noradrenergic neurons. Neuroscience, 61(2), 291-301.

Muthukumaraswamy, S. D., Edden, R. A., Jones, D. K., Swettenham, J. B., & Singh, K. D. (2009). Resting GABA concentration predicts peak gamma frequency and fMRI amplitude in response to visual stimulation in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(20), 8356-8361.

Oberman, L. M., Ifert-Miller, F., Najib, U., Bashir, S., Heydrich, J. G., Picker, J., … & Pascual-Leone, A. (2016). Abnormal mechanisms of plasticity and metaplasticity in autism spectrum disorders and fragile X syndrome. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 26(7), 617-624.

Oblak, A. L., Gibbs, T. T., & Blatt, G. J. (2011). Reduced GABAA receptors and benzodiazepine binding sites in the posterior cingulate cortex and fusiform gyrus in autism. Brain Research, 1380, 218-228.

Ogiwara, I., Miyamoto, H., Morita, N., Atapour, N., Mazaki, E., Inoue, I., … & Yamakawa, K. (2007). Nav1. 1 localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons: a circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation. Journal of Neuroscience, 27(22), 5903-5914.

Pantev, C., Oostenveld, R., Engelien, A., Ross, B., Roberts, L. E., & Hoke, M. (2009). Increased auditory cortical representation in musicians. Nature, 392(6678), 811-814.

Pizzorusso, T., Medini, P., Berardi, N., Chierzi, S., Fawcett, J. W., & Maffei, L. (2002). Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science, 298(5596), 1248-1251.

Porges, E. C., Woods, A. J., Edden, R. A., Puts, N. A., Harris, A. D., Chen, H., … & Cohen, R. A. (2017). Frontal gamma-aminobutyric acid concentrations are associated with cognitive performance in older adults. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 2(1), 38-44.

Pribiag, H., & Stellwagen, D. (2014). Neuroimmune regulation of homeostatic synaptic plasticity. Neuropharmacology, 78, 13-22.

Puts, N. A., Wodka, E. L., Harris, A. D., Crocetti, D., Tommerdahl, M., Mostofsky, S. H., & Edden, R. A. (2017). Reduced GABA and altered somatosensory function in children with autism spectrum disorder. Autism Research, 10(4), 608-619.

Rissman, R. A., & Mobley, W. C. (2011). Implications for treatment: GABAA receptors in aging, Down syndrome and Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry, 117(4), 613-622.

Rivera, C., Voipio, J., Payne, J. A., Ruusuvuori, E., Lahtinen, H., Lamsa, K., … & Kaila, K. (1999). The K+/Cl− co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Nature, 397(6716), 251-255.

Rubenstein, J. L. R., & Merzenich, M. M. (2003). Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. Genes, Brain and Behavior, 2(5), 255-267.

Sale, A., Maya Vetencourt, J. F., Medini, P., Cenni, M. C., Baroncelli, L., De Pasquale, R., & Maffei, L. (2007). Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. Nature Neuroscience, 10(6), 679-681.

Sampaio-Baptista, C., Khrapitchev, A. A., Foxley, S., Schlagheck, T., Scholz, J., Jbabdi, S., … & Johansen-Berg, H. (2013). Motor skill learning induces changes in white matter microstructure and myelination. Journal of Neuroscience, 33(50), 19499-19503.

Sanctuary, M. R., Kain, J. N., Chen, S. Y., Kalanetra, K., Lemay, D. G., Rose, D. R., … & Angkustsiri, K. (2019). Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PloS One, 14(1), e0210064.

Sharon, G., Cruz, N. J., Kang, D. W., Gandal, M. J., Wang, B., Kim, Y. M., … & Mazmanian, S. K. (2019). Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell, 177(6), 1600-1618.

Stagg, C. J., Bachtiar, V., & Johansen-Berg, H. (2011). The role of GABA in human motor learning. Current Biology, 21(6), 480-484.

Stanley, E. M., Fadel, J. R., & Mott, D. D. (2012). Interneuron loss reduces dendritic inhibition and GABA release in hippocampus of aged rats. Neurobiology of Aging, 33(2), 431-e1.

Sudo, N., Chida, Y., Aiba, Y., Sonoda, J., Oyama, N., Yu, X. N., … & Koga, Y. (2015). Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. The Journal of Physiology, 558(1), 263-275.

Takesian, A. E., & Hensch, T. K. (2013). Balancing plasticity/stability across brain development. Progress in Brain Research, 207, 3-34.

Takesian, A. E., Kotak, V. C., & Sanes, D. H. (2018). Presynaptic GABAB receptors regulate experience-dependent development of inhibitory short-term plasticity. Journal of Neuroscience, 30(7), 2716-2727.

Tyzio, R., Cossart, R., Khalilov, I., Minlebaev, M., Hübner, C. A., Represa, A., … & Khazipov, R. (2007). Postnatal changes in somatic γ-aminobutyric acid signaling in the rat hippocampus. Molecular and Cellular Neuroscience, 35(4), 616-624.

Tyzio, R., Nardou, R., Ferrari, D. C., Tsintsadze, T., Shahrokhi, A., Eftekhari, S., … & Ben-Ari, Y. (2014). Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science, 343(6171), 675-679.

Vanhatalo, S., Palva, J. M., Andersson, S., Rivera, C., Voipio, J., & Kaila, K. (2005). Slow endogenous activity transients and developmental expression of K+–Cl− cotransporter 2 in the immature human cortex. European Journal of Neuroscience, 22(11), 2799-2804.

Wallace, M. T., & Stein, B. E. (2007). Early experience determines how the senses will interact. Journal of Neurophysiology, 97(1), 921-926.

Wang, D. D., & Kriegstein, A. R. (2009). Defining the role of GABA in cortical development. The Journal of Physiology, 587(9), 1873-1879.

Werker, J. F., & Hensch, T. K. (2015). Critical periods in speech perception: new directions. Annual Review of Psychology, 66, 173-196.

Yoon, J. H., Maddock, R. J., Rokem, A., Silver, M. A., Minzenberg, M. J., Ragland, J. D., & Carter, C. S. (2014). GABA concentration is reduced in visual cortex in schizophrenia and correlates with orientation-specific surround suppression. Journal of Neuroscience, 30(10), 3777-3781.

Yurko-Mauro, K., McCarthy, D., Rom, D., Nelson, E. B., Ryan, A. S., Blackwell, A., … & MIDAS Investigators. (2010). Beneficial effects of docosahexaenoic acid on cognition in age-related cognitive decline. Alzheimer’s & Dementia, 6(6), 456-464.

Zhang, T. Y., Hellstrom, I. C., Bagot, R. C., Wen, X., Diorio, J., & Meaney, M. J. (2010). Maternal care and DNA methylation of a glutamic acid decarboxylase 1 promoter in rat hippocampus. Journal of Neuroscience, 30(39), 13130-13137.