第3部：因果関係の批判的検証 — コレステロールと心疾患の複雑な関係

プロローグ：七カ国研究と隠された矛盾

1950年代後半、ミネソタ大学の生理学者アンセル・キーズは世界に衝撃を与える研究結果を発表した。七カ国（米国、日本、イタリア、ギリシャ、オランダ、フィンランド、ユーゴスラビア）の調査データから、彼は飽和脂肪摂取量と心疾患死亡率の間に見事な相関関係を示したグラフを提示した。このグラフは医学教科書に掲載され、低脂肪食の推奨や「コレステロール仮説」の基礎となった。

しかし、キーズが実際には22カ国のデータを収集しており、自説に合う7カ国だけを選択的に分析対象としていたことは、数十年後に明らかになった。除外された国々—例えばフランス（高脂肪食でも心疾患率が低い）—を含めると、相関関係は大幅に弱まっていたのだ。

これは科学史における重要な教訓であり、脂質と心疾患の関係に関するエビデンスを批判的に検証することの重要性を示している。本稿では、脂質値と心血管疾患の関連性に関する科学的エビデンスを再検討し、実際にどこまでが確実に証明されているのかを明らかにする。

1. 相関と因果の区別：科学の基本原則

1.1 相関関係と因果関係の本質的違い

脂質と心疾患の関連を理解するためには、相関と因果の根本的な違いを把握することが不可欠だ。「相関は因果を意味しない」という格言は統計学の基本だが、医学研究ではしばしば曖昧になる。

相関関係（correlation）は単に二つの変数が共変動する現象を指す。例えば、血中LDLコレステロール値と冠動脈疾患リスクは確かに相関する。しかし、この観察だけでは、LDLが心疾患を引き起こすのか、あるいは両者が別の要因（例えば炎症状態）によって影響を受けているのか、または逆の因果関係が存在するのかは判断できない。

因果関係（causation）の証明には、相関に加えて時間的順序、用量反応関係、生物学的妥当性、実験的介入による検証など、複数の基準が必要とされる。ブラッドフォード・ヒルの因果関係基準（強固な関連、一貫性、特異性、時間的関係、用量反応、生物学的妥当性、整合性、実験的証拠、類推）は、疫学研究の解釈において重要な指針とされている。

脂質研究の歴史においては、相関データが因果関係の強力な証拠として提示されることが多かった。しかし、近年の批判的視点からは、こうした解釈の限界が明らかになっている。

1.2 交絡因子の影響：見えない関係性

脂質と心疾患の関連を複雑にしているのが交絡因子（confounding factors）の存在だ。交絡因子とは、研究対象の変数間の関係に影響を与えるが、しばしば測定されない、または考慮されない第三の変数を指す。

例えば、コレステロールと心疾患の関係には以下の重要な交絡因子が存在する：

炎症状態は血中脂質値を変化させ、同時に心血管疾患リスクを高める。C反応性タンパク（CRP）などの炎症マーカーが高い人は、LDLが低くても心疾患リスクが高いことがある。2008年のJUPITER試験では、LDLが比較的低いがCRPが高い患者がスタチン治療から利益を得た。これは脂質以外の要因の重要性を示唆している。

また、食事パターン全体も重要な交絡因子だ。地中海食への介入研究（PREDIMED）では、総脂肪摂取量を減らさなくても心血管イベントが減少した。これは単に脂質を減らす以上に、食事パターン全体が重要であることを示している。

社会経済的要因も見逃せない。多くの研究で、低社会経済状態は脂質異常症と心疾患の両方のリスク増加と関連している。これらの要因を調整しない研究では、実際の関連性が過大評価される可能性がある。

トロンソ研究（ノルウェー）では、社会経済的要因を厳密に調整すると、コレステロールと心疾患の関連性が当初の評価より弱まることが示された。これは社会的要因による交絡の影響を具体的に示す例である。

2. 初期の脂質研究：歴史的背景と方法論的課題

2.1 脂質仮説の起源：限られたデータからの大胆な結論

現在の「脂質仮説」の起源は、1950〜70年代の先駆的研究にさかのぼる。これらの研究は重要な洞察をもたらしたが、現代の研究基準から見ると方法論的な限界も抱えていた。

フラミンガム心臓研究（1948年開始）は血中コレステロールと心疾患リスクの関連を示した最初の大規模前向き研究だった。しかし、初期のフラミンガムデータには注目すべき特徴がある。例えば、50歳未満の男性ではコレステロールと心疾患に強い相関があったが、高齢者や女性では関連が弱かった。また、総コレステロール220mg/dL以下の範囲では、心疾患リスクとの関連が不明確だった。

前述の七カ国研究は国際的なコレステロール仮説の基礎となったが、データ選択のバイアスに加え、当時の測定技術の限界という問題もあった。例えば、LDLとHDLの区別ができず、総コレステロールのみの測定に依存していた。また、各国の食事調査も限られた人数（国あたり十数人）で行われ、代表性に疑問があった。

米国のMRFIT（Multiple Risk Factor Intervention Trial、1970年代）では、高リスク男性の心疾患予防を目的とした介入研究が行われたが、コレステロール低下介入の効果は予想より小さく、統計的有意性を達成できなかった。この「期待外れ」の結果は当初十分に強調されなかった。

2.2 測定技術と基準の進化

初期研究と現代研究の解釈の違いは、測定技術の飛躍的進歩にも関係している。

1950〜70年代、脂質測定は主にFriedewaldの式に基づく総コレステロールとLDL計算値に依存していた。現代のDirect LDL測定、アポリポタンパク質B測定、リポタンパク質粒子数・サイズ分析などはなかった。

また、初期研究では現在標準とされる交絡因子（遺伝要因、詳細な食事内容、身体活動レベル、社会経済的要因など）の調整が不十分なことが多かった。特に、炎症状態の評価が欠如していたことは重要な限界点だ。

初期研究の多くは特定集団（主に白人中年男性）に焦点を当てており、女性、高齢者、様々な人種・民族への知見の一般化には限界があった。WHI（Women’s Health Initiative）など後の研究で、女性における脂質と心疾患の関係は男性とは異なることが示されている。

これらの歴史的経緯は、脂質研究の基礎となったエビデンスが当初考えられていたより複雑で、条件付きのものであることを示している。

3. 未公開データと選択的報告：見えていない部分

3.1 初期スタチン研究における情報の非対称性

脂質低下療法、特にスタチンに関する初期の大規模臨床試験は、これらの薬剤の心血管イベント減少効果を示した。しかし、これらの研究には重要な情報ギャップが存在した。

1990年代の主要スタチン研究（4S、WOSCOPS、CAREなど）は、製薬企業の資金提供で実施され、データ解析も主に企業内で行われることが多かった。研究者自身も完全なデータへのアクセスが制限されていることがあった。

この状況は2004年頃から変化し始めた。Lancet誌上でシドニー大学のサル・グリアーフは、「スタチン研究の患者レベルのデータに研究者がアクセスできるようにすべき」と主張。2005年、科学誌・製薬企業・研究者の協議により、臨床試験データの公開と独立分析の重要性が認識された。

この透明性向上の機運を受け、2012年にはCTT（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）による大規模メタ分析が発表され、スタチンのリスク・ベネフィットがより詳細に明らかになった。しかし、これは初期研究から約20年後のことだった。

3.2 ネガティブデータの埋没

医学研究全般の問題として、「成功した」研究は発表されるが、仮説を支持しない「ネガティブ」結果は公表されないことが多い。これは「ファイルドロワー問題」（file drawer problem）と呼ばれる。

脂質研究の文脈では、EXCEL試験（1991年）の事例が知られている。この研究ではLDL低下薬（当時のロバスタチン）が総死亡率を高める傾向を示したが、結果の完全な公表までに時間がかかった。同様に、ILLUMINATE試験（2007年）ではHDL上昇薬トルセトラピブが死亡率を増加させるという予想外の結果となり、試験は早期中止された。

2007年、グラクソ・スミスクライン社の内部文書が公開された際、同社のロシグリタゾン（糖尿病薬）の心血管リスク増加データが長期間公開されていなかったことが明らかになった。これは医薬品安全性データの選択的報告問題に関する社会的認識を高めた。

公開されない情報があるという認識は、科学的エビデンスの解釈において重要だ。発表されている研究だけを見ると、効果が過大評価され、リスクが過小評価される「発表バイアス」が生じる可能性がある。

4. 研究デザインの強みと限界：何を信じるべきか

4.1 観察研究 vs. ランダム化試験：異なる種類のエビデンス

脂質と心疾患の関連性に関するエビデンスは、大きく二種類の研究から得られている：観察研究とランダム化比較試験（RCT）。これらは互いに補完する強みと限界を持つ。

観察研究（特にコホート研究）は、長期間にわたり多様な集団の自然経過を追跡できる。フラミンガム研究、MRFIT、三大都市研究（日本）などがこれに該当する。これらの研究では、高LDLコレステロールと心血管イベントリスク増加の関連が一貫して示されてきた。しかし、観察研究は因果関係を証明できず、測定されない交絡因子の影響を排除できないという本質的限界がある。

一方、ランダム化比較試験（RCT）は因果関係を示すより強力なエビデンスを提供する。スタチンのRCT（4S、WOSCOPS、JUPITER、HOPE-3など）では、脂質低下療法の心血管イベント減少効果が示されている。しかし、RCTにも組入基準による選択バイアス、比較的短い追跡期間、商業的資金提供による潜在的バイアスなどの限界がある。

異なる研究デザインから得られた結果が一致する場合、エビデンスの信頼性は高まる。脂質と心疾患の関連については、観察研究とRCTの結果は概ね一致しているが、細部（特に低リスク集団での効果や女性・高齢者のデータ）では重要な違いもある。

4.2 エビデンスの階層と複雑性

医学的エビデンスには、信頼性の階層がある。一般に、系統的レビュー・メタ分析が最上位に位置し、次いでRCT、コホート研究、症例対照研究、症例報告と続く。しかし、この単純な階層は脂質研究のような複雑な領域では不十分なことがある。

例えば、メタ分析でも組み入れる研究の選択基準によって結果が変わる。2010年、同じスタチン効果について2つの異なるメタ分析が発表され、一方は一次予防での有意な総死亡率減少を報告したが、もう一方は有意差を見いだせなかった。この違いは、組入れ研究の選択基準の微妙な違いによるものだった。

また、RCTは内的妥当性（因果関係の証明）に優れるが、外的妥当性（一般化可能性）では長期コホート研究に劣ることがある。実際の臨床現場の患者は、RCTの厳格な選択基準に合わない場合が多い。例えば、米国のRCTでは75歳以上の高齢者や複数の併存疾患を持つ患者がしばしば除外されるが、これらは実臨床では一般的な患者層である。

さらに、短期RCTでは捉えられない長期効果や希少有害事象は、観察研究でのみ検出可能なことがある。スタチンの筋症状や糖尿病リスク増加などの副作用は、長期観察研究で明らかになった側面が大きい。

これらの複雑性を考慮すると、単一の研究タイプや「最高レベルのエビデンス」だけでなく、様々な種類の研究からの知見を総合的に評価することが重要である。

5. 出版バイアスと研究報告の歪み：科学の暗部

5.1 公表されるものとされないもの

医学研究の世界では、「ポジティブ」な結果（仮説を支持する結果）を示す研究は「ネガティブ」な結果の研究より公表されやすい。これを出版バイアス（publication bias）と呼ぶ。脂質研究もこの問題から免れていない。

2012年、ハーバード大学のジョン・イオアニディスらは、HDLコレステロール遺伝子研究のメタ分析において顕著な出版バイアスを発見した。小規模研究ではHDL上昇関連遺伝子変異と心疾患リスク減少の強い関連が報告されていたが、大規模研究では関連が見られなかった。これは「小規模研究効果」と呼ばれるバイアスの一例である。

同様に、2017年のシステマティックレビューでは、脂質低下食事療法の研究において、効果を示す研究が示さない研究より発表されやすい傾向が指摘された。

出版バイアスは、学術誌の編集方針（「興味深い」結果を好む傾向）、研究資金提供者の関心、研究者自身の期待などの複合的要因から生じる。結果として、医学文献に公表されるエビデンスは実際の研究結果の「選別されたサンプル」にすぎず、効果の過大評価につながる可能性がある。

5.2 スポンサーシップバイアスとその影響

研究の資金提供者が結果に影響を与える現象は「スポンサーシップバイアス」と呼ばれる。2003年、レキサム総合病院のリチャード・スミスらは、企業資金による研究は同じテーマの非営利資金研究と比較して、スポンサー企業に有利な結果が報告される確率が約4倍高いことを示した。

脂質研究における具体例として、2006年のCASHMERE試験がある。二種類のスタチン（企業資金提供者の製品と競合品）を比較したこの研究では、スポンサー企業の製品が「優れている」と結論づけたが、方法論的問題が後に指摘された。

スポンサーシップバイアスは単純な研究不正ではなく、より微妙な仕組みで生じる。研究デザイン（有利な比較対象の選択）、用量設定（自社製品に有利な用量比較）、アウトカム選択（都合の良い指標の強調）、データ解析方法（有利な統計手法の採用）などの側面で影響が現れる。

この問題に対処するため、2005年以降、主要医学雑誌は臨床試験の事前登録と利益相反の完全開示を要求するようになった。また、CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）ガイドラインは、試験報告の透明性確保に寄与している。しかし、これらの対策にもかかわらず、スポンサーシップバイアスの完全な排除は難しい課題となっている。

6. リスク集団と効果の多様性：誰にとっての証拠か

6.1 サブグループ効果：同じ治療、異なる結果

脂質低下療法の効果は全ての人に一様ではなく、年齢、性別、基礎疾患などの要因により大きく異なることがわかってきた。

年齢によるサブグループ差は特に顕著だ。CTTメタ分析（2019年）では、スタチンの相対リスク減少効果は年齢層で似ていたが、絶対リスク減少（NNT：治療必要数）は若年層で大きく異なった。例えば、同じLDL値（130mg/dL）でも、40歳と70歳では心血管イベント予防のNNTが約5倍異なる（若年者で高いNNT）。

性別差も重要だ。女性は主要スタチン試験で過少代表されており（約25〜30%）、女性のみのサブグループ解析ではしばしば統計的有意性が得られなかった。WHI（Women’s Health Initiative）研究では、閉経後女性のLDLコレステロール値と心疾患リスクの関連は、同年代男性より弱いことが示された。

基礎疾患の影響も無視できない。糖尿病患者では脂質低下療法の絶対効果が大きい一方、腎不全患者では効果が減弱する。AURORA試験（2009年）では、透析患者においてスタチンが主要心血管イベントを有意に減少させなかった。

こうしたサブグループ差は、「脂質低下は心疾患リスクを下げる」という一般化された主張に重要な条件をつけるものだ。誰にとって、どの程度のリスク減少が期待できるかは、個人特性により大きく異なる。

6.2 人種・民族差と研究代表性の問題

脂質研究のもう一つの限界は、主要研究における人種・民族的多様性の欠如だ。

欧米の主要スタチン試験は、参加者の80〜90%が白人で占められることが多く、アジア系、アフリカ系、ヒスパニック系の代表性が低い。例えば、JUPITER試験（2008年）では参加者の約71%が白人で、アジア系はわずか2%だった。

人種・民族により脂質と心疾患の関連性パターンが異なることは複数の研究で示されている。例えば：

• 日本人は同じLDLレベルでも欧米人より冠動脈疾患リスクが低い（NIPPON DATA80）
• 南アジア系の人々は同じBMIでも欧米人より心代謝リスクが高い（INTERHEART研究）
• アフリカ系アメリカ人では、脂質値と冠動脈石灰化の関連が白人と異なるパターンを示す（MESA研究）

こうした人種・民族差は生物学的要因（遺伝的多型）と社会文化的要因（食習慣、生活様式）の複合効果と考えられている。しかし、多くのガイドラインは主に白人データに基づいており、他集団への適用には注意が必要だ。

この問題に対応するため、アジア特有のエビデンスを重視した日本動脈硬化学会ガイドラインや、多人種データを統合した2019年WHO心血管リスク評価ツールなどの取り組みが進んでいる。

7. 脂質と心疾患：現時点での科学的コンセンサス

7.1 確立されたエビデンスと残る不確実性

批判的検証を経た現在、脂質と心疾患についていくつかの重要な科学的コンセンサスが形成されている：

確立されたエビデンス

• LDLコレステロール値と動脈硬化性心血管疾患リスクには一貫した相関関係がある
• LDL受容体変異による家族性高コレステロール血症患者は心血管イベントリスクが著しく高い
• 二次予防（既存心血管疾患患者）においては、スタチンによるLDL低下療法が心血管イベントリスクを減少させる
• LDL低下の大きさと心血管イベント減少には用量反応関係がある
• 複数の異なる機序によるLDL低下（スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害剤）が心血管リスク減少をもたらす

残る不確実性

• 一次予防（心疾患のない人）における、絶対リスクが低い集団での脂質低下療法の費用対効果
• HDLコレステロール上昇の因果的役割（観察研究では保護的関連が見られるが、介入研究では効果が証明されていない）
• 女性、高齢者（75歳以上）、特定人種・民族におけるエビデンスの一般化可能性
• トリグリセリド低下単独の心血管リスク減少効果
• 超低LDL値（50mg/dL未満）の長期的安全性

エビデンスの批判的評価は、確立された知見を否定することではなく、その適用範囲と限界を明確にすることだ。脂質と心疾患の関連は実在するが、その強さと臨床的意義は個人特性や文脈により大きく異なる。

7.2 個別化リスク評価の必要性

脂質と心疾患の複雑な関係を考えると、画一的アプローチではなく個別化リスク評価の重要性が浮かび上がる。

欧州心臓病学会（ESC）の2019年ガイドラインは、脂質値だけでなく総合的心血管リスク評価を治療決定の中心に据えている。同様に、米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）の2018年ガイドラインも「リスク・エンハンサー」（追加リスク因子）の評価を推奨している。

個別リスク評価に含めるべき重要因子としては以下がある：

• 従来のリスク因子（年齢、性別、喫煙、高血圧、糖尿病）
• 家族歴（特に早発性心血管疾患）
• 社会的決定要因（教育レベル、所得、生活環境）
• 機能的指標（心肺フィットネスなど）
• 生化学マーカー（高感度CRP、リポタンパク質(a)など）
• サブクリニカル動脈硬化の評価（冠動脈石灰化スコアなど）

特に冠動脈石灰化（CAC）スコアは、従来のリスク評価を超える付加価値が示されている。2018年のMESA研究分析では、リスクが中等度と評価された無症候性患者のうち、CAC=0の場合は10年イベント率が低く、積極的薬物療法の費用対効果が低いことが示された。

このような多面的アプローチにより、単純な脂質値だけでなく、個人の総合的な心血管リスクプロファイルに基づいた、より精密で個別化された意思決定が可能になる。

結論：複雑性を受け入れる科学的謙虚さ

脂質と心疾患の関連性に関するエビデンスを批判的に検証すると、確立された関連性と同時に、重要な限界や不確実性も明らかになる。科学的エビデンスは単純な「事実」ではなく、特定の方法論、文脈、前提に基づく条件付きの知識である。

脂質仮説は完全に「正しい」あるいは「間違っている」というより、特定の状況下で一定の確度を持つモデルと捉えるべきだろう。LDLコレステロールと心血管疾患の関連は実在するが、その強さや臨床的意義は個人特性、リスクプロファイル、社会的背景により大きく異なる。

医療従事者にとっても一般の人々にとっても、科学的エビデンスの強みと限界を理解することは重要だ。これにより、教条的アプローチではなく、包括的なリスク評価と個人の価値観・選好を尊重した意思決定が可能になる。

次回の「第4部：医療制度と脂質異常症治療の問題構造」では、診断基準と治療アプローチが医療システムの経済的・制度的構造からどのような影響を受けているかを探る。

参考文献

1. Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False. PLoS Medicine. 2005;2(8).
2. Ravnskov U. The Cholesterol Myths: Exposing the Fallacy that Saturated Fat and Cholesterol Cause Heart Disease. New Trends Publishing; 2000.
3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010;376(9753):1670-1681.
4. Nissen SE. Effect of Intensive Lipid Lowering on Progression of Coronary Atherosclerosis: Evidence for an Early Benefit From the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Trial. The American Journal of Cardiology. 2005;96(5):61-68.
5. Ridker PM, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. New England Journal of Medicine. 2008;359(21):2195-2207.
6. Estruch R, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. New England Journal of Medicine. 2018;378(25).
7. Rader DJ, Hovingh GK. HDL and cardiovascular disease. The Lancet. 2014;384(9943):618-625.
8. Keene D, et al. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients. BMJ. 2014;349.
9. Nissen SE, et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. New England Journal of Medicine. 2007;356(13):1304-1316.
10. Taylor F, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;(1).
11. Yusuf S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet. 2004;364(9438):937-952.
12. Sattar N, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. The Lancet. 2010;375(9716):735-742.
13. Budoff MJ, et al. Coronary Calcium as a Predictor of Coronary Events in Four Racial or Ethnic Groups. New England Journal of Medicine. 2008;358(13):1336-1345.
14. Greenland P, et al. Coronary Calcium Score and Cardiovascular Risk. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(4):434-447.
15. Ebrahim S, Smith GD. Mendelian randomization: can genetic epidemiology help redress the failures of observational epidemiology? Human Genetics. 2008;123(1):15-33.