第４部：血糖値スパイクと疾患リスクの関連性を検証する-分子メカニズムから臨床的意義まで

はじめに

血糖値の変動、特に急激な上昇と下降を繰り返す「スパイク」現象は、従来の糖尿病診断基準では捉えきれない重要な健康指標として注目されている。平均血糖値やHbA1cが正常範囲内であっても、血糖値の変動性が大きい場合、様々な病態生理学的プロセスが活性化され、長期的な健康リスクが高まる可能性がある。本稿では、血糖値スパイクと疾患リスクの関連性について、分子レベルのメカニズムから疫学的エビデンスまで多角的に検証する。

血糖値スパイクによる血管内皮障害のメカニズム

血管内皮細胞は血管の内腔を一層で覆う細胞であり、血液循環と組織の間の物質交換を制御する重要な役割を担っている。血糖値スパイクはこの内皮細胞にどのような影響を及ぼすのだろうか。

活性酸素種（ROS）産生の増加と酸化ストレス

血糖値が急激に上昇すると、細胞内の酸化ストレスが増加する。Brownlee (2005) の「統一仮説」によれば、高血糖状態ではミトコンドリア電子伝達系の過剰活性化により、スーパーオキシドアニオンなどの活性酸素種（ROS）の産生が増加する。

このプロセスには以下のような段階的なメカニズムが関与している：

1. 高血糖による電子伝達系複合体II（コハク酸脱水素酵素）の過剰活性化
2. コエンザイムQへの電子供給増加
3. 電子伝達系の飽和と電子漏出の増加
4. 漏出した電子と酸素分子の反応によるスーパーオキシドアニオンの生成

特に重要なのは、Monnier et al. (2006) の研究で示されたように、同じ平均血糖値であっても、血糖値の変動が大きい場合（スパイク現象）の方が酸化ストレスマーカー（8-iso-PGF2α）が有意に高いことである。この現象は「血糖変動毒性」とも呼ばれ、持続的な高血糖よりも間欠的な高血糖の方が酸化ストレスを強く誘導することを示している。

Ceriello et al. (2008) の研究では、健常者と2型糖尿病患者の両方において、人工的に血糖値を変動させる実験を行い、変動が大きいほど内皮機能障害と酸化ストレスマーカーの上昇が顕著であることを示した。具体的には、血管内皮依存性血管拡張反応（FMD）が血糖変動群では持続高血糖群と比較して約40%低下していた。

炎症反応の活性化と核因子κB（NF-κB）経路

血糖値スパイクは炎症反応も惹起する。Esposito et al. (2002) の研究では、健常者に経口ブドウ糖負荷試験を行うと、TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインの産生が有意に増加することが示された。

このプロセスには以下のような経路が関与している：

1. 高血糖誘導性ROSによる核因子κB（NF-κB）の活性化
2. NF-κBの核内移行と炎症関連遺伝子（TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1など）の転写促進
3. 白血球の血管内皮への接着増加と浸潤
4. 慢性的な低グレード炎症状態の形成

Lu et al. (2016) のレビューでは、炎症性サイトカインの慢性的な上昇が血管内皮細胞のアポトーシスを促進し、血管構造の変化を引き起こすことが示されている。また、Buscemi et al. (2010) の研究では、健常者でも高GI食後の高血糖スパイクによって高感度CRPが上昇し、この上昇が血管内皮機能障害と相関することが報告されている。

一酸化窒素（NO）生物学的利用能の低下

血管内皮細胞から産生される一酸化窒素（NO）は、血管拡張、血小板凝集抑制、白血球接着抑制など、血管保護作用を持つ重要な分子である。血糖値スパイクはこのNOの生物学的利用能を低下させる。

その機序には以下が含まれる：

1. 内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）のリン酸化阻害
2. スーパーオキシドアニオンとNOの反応によるペルオキシナイトライト（ONOO-）の生成
3. NOの生物学的半減期の短縮
4. eNOS補因子テトラヒドロビオプテリン（BH4）の酸化による「eNOSアンカップリング」現象

Kawano et al. (1999) の研究では、健常者と耐糖能障害者の両方において、経口ブドウ糖負荷後に血流依存性血管拡張反応（FMD）が有意に低下し、この低下は血糖値のピーク値と相関することが示された。また、Watanabe et al. (2011) の研究では、食後高血糖によるFMD低下がビタミンCの投与によって改善されることが示され、酸化ストレスがこの現象に中心的役割を果たしていることが確認された。

糖化最終生成物（AGEs）の形成と蓄積

血糖値スパイクは、糖化最終生成物（Advanced Glycation End Products: AGEs）の形成・蓄積を促進する。AGEsとは、還元糖とタンパク質のアミノ基との非酵素的反応（メイラード反応）による最終生成物であり、組織の機能障害や老化促進に関与する因子である。

メイラード反応と血糖値変動

メイラード反応は以下の3段階で進行する：

1. 初期段階：還元糖（グルコースなど）とタンパク質のアミノ基が反応して不安定なシッフ塩基を形成
2. 中間段階：アマドリ転位によりシッフ塩基がケトアミン化合物（アマドリ化合物）に変換
3. 後期段階：複雑な酸化的・非酸化的反応を経て、不可逆的な架橋構造を持つAGEsが生成

Beisswenger et al. (2008) の研究では、血糖値変動が大きい患者は、同じ平均血糖値やHbA1cを持つ患者と比較して、血中のメチルグリオキサール（MGO、AGEs前駆体）濃度が約35%高いことが示された。これは血糖値スパイク時に解糖系中間代謝物の急増がMGO産生を促進するためと考えられている。

Ahmed & Thornalley (2007) の研究によれば、血糖値が180mg/dL（10mmol/L）を超えると、AGEs形成速度が通常の1.7-2.3倍に加速することが示されている。これは血糖値スパイクがAGEs蓄積の重要なリスク因子となることを示唆している。

AGEs-RAGE軸の活性化

AGEsは細胞表面の受容体RAGE（Receptor for AGEs）と結合することで細胞内シグナル伝達を活性化する。この「AGEs-RAGE軸」の活性化は、酸化ストレスの増幅と慢性炎症の維持に寄与する。

AGEs-RAGE相互作用は以下のような連鎖的プロセスを引き起こす：

1. RAGE活性化によるNADPHオキシダーゼの誘導と活性酸素種の産生
2. NF-κB経路の持続的活性化と炎症性サイトカインの産生
3. RAGE自体の発現増加による正のフィードバックループの形成
4. 酸化ストレスの増幅と組織障害の進行

Yamagishi et al. (2012) のレビューでは、AGEs-RAGE軸の活性化が血管内皮障害、炎症促進、インスリン抵抗性などを介して、糖尿病血管合併症の進展に中心的役割を果たすことが示されている。また、Goldin et al. (2006) の研究では、健常者においても食後高血糖による一過性のAGEs-RAGE活性化が血管内皮機能の一時的障害を引き起こすことが報告されている。

長寿命タンパク質とAGEs蓄積

AGEsは特に長寿命タンパク質（コラーゲン、エラスチン、水晶体クリスタリンなど）に蓄積しやすい。Sell et al. (2010) の研究では、皮膚コラーゲンのAGEs蓄積量が微小血管合併症の発症リスクと相関することが示された。

AGEsによる長寿命タンパク質の修飾は以下のような機能障害を引き起こす：

1. コラーゲン分子間の異常架橋形成による組織の硬化
2. 基底膜肥厚と血管壁の弾力性低下
3. 細胞外マトリックスタンパク質の機能変化
4. マトリックスメタロプロテアーゼ活性の変化

Genuth et al. (2015) のDCCT/EDIC研究の解析では、皮膚コラーゲンのAGEs蓄積レベルが、HbA1cとは独立して糖尿病網膜症と腎症の進展リスクを予測することが示された。特にペントシジンとカルボキシメチルリジン（CML）の蓄積が重要な予測因子であった。

インスリン抵抗性の分子機序と血糖変動

血糖値スパイクは、インスリン抵抗性の発生と進展に関与している。インスリン抵抗性とは、インスリンの作用が低下し、同じ量のインスリンでは十分な血糖降下作用が得られない状態を指す。

血糖値変動とセリン/スレオニンキナーゼの活性化

高血糖スパイクによる酸化ストレスと炎症は、インスリンシグナル伝達を抑制するセリン/スレオニンキナーゼを活性化する。

主なセリン/スレオニンキナーゼとその作用には以下が含まれる：

1. c-Jun N末端キナーゼ（JNK）：インスリン受容体基質（IRS）のセリンリン酸化を促進し、インスリン誘導性チロシンリン酸化を抑制
2. IκBキナーゼ（IKK）：NF-κBの活性化とIRSのセリンリン酸化
3. プロテインキナーゼC（PKC）：DAG-PKC経路の活性化によるIRSの機能抑制

Maachi et al. (2004) の研究では、血糖変動係数（CV）が高い個人ほどJNKの活性化レベルが高く、インスリン感受性（HOMA-IR）が低いことが示された。また、Giacco & Brownlee (2010) の研究では、一過性高血糖がPKC活性を持続的に上昇させ、この活性上昇が血糖値が正常化した後も数日間持続することが報告されている。

小胞体ストレスとインスリン抵抗性

血糖値の急激な変動は小胞体ストレスを誘導し、これがインスリン抵抗性の一因となる。小胞体ストレスとは、小胞体におけるタンパク質の折りたたみ異常が蓄積した状態であり、細胞はこれに対して「小胞体ストレス応答（UPR）」を活性化する。

Park et al. (2014) の研究では、血糖値変動が大きい個人ほど小胞体ストレスマーカー（GRP78、CHOP、XBP1のスプライシング）の発現が高く、インスリン感受性が低いことが示された。

小胞体ストレスがインスリン抵抗性を誘導するメカニズムには以下が含まれる：

1. IRE1α-JNK経路の活性化によるIRSのセリンリン酸化
2. PERK-eIF2α経路によるインスリンシグナル伝達タンパク質の翻訳抑制
3. 炎症性サイトカイン産生の増加
4. 脂質代謝異常の誘導

Shang et al. (2017) の研究では、血糖値変動を人工的に作り出したラットモデルにおいて、肝臓と骨格筋の小胞体ストレスマーカーが上昇し、これが化学シャペロン（4-PBA）の投与によって改善されると同時にインスリン感受性も回復することが示された。

インスリン受容体の異常内在化

血糖値スパイクはインスリン受容体の細胞内への異常な内在化（internalization）と分解を促進する。インスリン受容体は通常、インスリン結合後に内在化してシグナルを伝達し、その後細胞膜に再循環するが、高血糖条件下ではこのプロセスが阻害される。

Goh & Cooper (2008) の研究では、急激な血糖値上昇がインスリン受容体のユビキチン化と分解を促進し、細胞膜上のインスリン受容体密度を減少させることが示された。また、Davidoff et al. (2014) の研究では、血糖値変動が大きい糖尿病モデル動物では、インスリン受容体の内在化後の細胞膜への再循環率が約40%低下していることが報告されている。

血糖変動と代謝記憶現象

血糖値スパイクの影響は、血糖値が正常化した後も持続することがある。この「代謝記憶（metabolic memory）」現象はエピジェネティック修飾を介して長期的な遺伝子発現変化をもたらす。

エピジェネティック修飾としての血糖値スパイク

El-Osta et al. (2008) の画期的な研究では、わずか16時間の高血糖曝露が、その後の正常血糖環境下でも持続するエピジェネティック変化を引き起こすことが示された。具体的には、炎症促進遺伝子（NF-κB p65サブユニット）のプロモーター領域におけるヒストンH3のリジン4のメチル化が増加し、この変化は少なくとも6日間持続した。

Keating et al. (2018) の研究では、血糖値スパイクが繰り返されると、DNAメチル化パターンの変化を介して、酸化ストレス応答遺伝子（SOD2、GPx1など）のエピジェネティックリプログラミングが生じることが示された。また、Intine & Sarras (2012) のレビューでは、高血糖によるエピジェネティック変化がヒストン修飾、DNAメチル化、マイクロRNAの3つのレベルで持続することが報告されている。

血管合併症の長期リスクへの影響

DCCT/EDIC研究やUKPDSなどの大規模臨床試験は、早期の厳格な血糖コントロールが、コントロール改善後も長期にわたって血管合併症リスクを低減する「レガシー効果」を示している。

Ceriello et al. (2009) の研究では、この代謝記憶現象には血糖変動、特に血糖値スパイクが重要な役割を果たしていることが示唆されている。血糖値スパイクによるROSの慢性的な産生増加が、p66Shcなどの長寿関連タンパク質のリン酸化を介して、細胞内の酸化ストレス感受性を永続的に高める可能性がある。

Cooper et al. (2012) のレビューでは、血糖値変動の大きさと代謝記憶の強さには正の相関があり、特に早期の血糖値スパイクの制御が長期的な合併症予防に重要であることが示唆されている。

血糖値変動と神経認知機能

血糖値変動、特に急激なスパイクは、神経認知機能にも影響を及ぼす。これは糖尿病患者だけでなく、健常者や前糖尿病状態の個人にも関連する問題である。

血糖値スパイクと脳微小血管障害

Geijselaers et al. (2017) の研究では、血糖値変動係数（CV）が大きい高齢者ほど、脳のMRI検査で微小出血や白質病変などの微小血管障害所見が多く観察されることが示された。

このメカニズムには以下が関与している：

1. 血液脳関門（BBB）の透過性亢進：血糖値スパイクによる酸化ストレスと炎症がタイトジャンクションタンパク質（オクルディン、ZO-1など）の発現を低下させ、BBBの完全性を損なう。
2. ペリサイト機能障害：脳微小血管のペリサイトは血糖値変動に対して特に脆弱であり、アポトーシスが誘導されやすい。これが微小循環の調節障害につながる。
3. 神経血管単位の機能不全：血糖値スパイクは神経細胞、グリア細胞、微小血管の協調的機能を阻害し、脳の局所血流調節を障害する。

van Sloten et al. (2020) の前向きコホート研究では、10年間の追跡調査において、血糖値変動が大きい個人ほど脳微小血管障害の進行が速く、これが認知機能低下と関連することが示された。

神経炎症と認知機能への影響

血糖値スパイクは脳内のミクログリア活性化と神経炎症を誘導する。Heni et al. (2014) の研究では、健常者においても経口ブドウ糖負荷後の血糖値ピークが高いほど、脳脊髄液中の炎症マーカー（IL-6、TNF-α）濃度が高いことが示された。

Yaffe et al. (2012) の前向き研究では、9年間の追跡調査において、食後血糖値スパイクの大きさが認知症発症リスクの独立した予測因子となることが示された。血糖値スパイクの最上位四分位群は最下位四分位群と比較して、認知症リスクが約2.1倍高かった。

また、Ravona-Springer et al. (2018) の研究では、血糖値変動係数（CV）が10%増加するごとに認知機能低下速度が約1.4倍速くなることが報告されている。この関連は平均血糖値やHbA1cとは独立していた。

周産期血糖値スパイクと次世代影響

妊娠中の血糖値スパイクは母体だけでなく胎児にも影響を及ぼし、子の将来の代謝健康にエピジェネティックな影響を与える可能性がある。

胎児プログラミングと血糖値変動

Damm et al. (2016) のレビューでは、妊娠中の血糖値スパイク（特に食後高血糖）が、臍帯血中のインスリン濃度上昇を介して胎児の過剰成長と脂肪蓄積を促進することが示されている。

また、Ma et al. (2015) の研究では、妊娠中の血糖値変動が大きい母親から生まれた子どもは、学童期にインスリン抵抗性と肥満のリスクが約1.6倍高いことが報告された。このメカニズムには胎児期の膵β細胞や視床下部のエピジェネティックプログラミングが関与していると考えられている。

将来の研究方向性

血糖値スパイクが次世代の健康に及ぼす影響は、今後さらに研究が必要な分野である。特に興味深いのは、父親の代謝状態が精子のエピジェネティック状態を介して子の代謝健康に影響を及ぼす可能性である。

Donkin et al. (2016) の研究では、食後高血糖を有する男性の精子において、代謝関連遺伝子のDNAメチル化パターンに変化が見られることが報告されている。このような変化が次世代の代謝健康にどのような影響を及ぼすかは、今後の研究課題である。

臨床的意義：血糖変動性と疾患リスク評価

従来の糖尿病指標（HbA1c、空腹時血糖値）に加えて、血糖変動性が新たな疾患リスク評価指標として注目されている。

連続血糖モニタリングによる新たな知見

連続血糖モニタリング（CGM）技術の発展により、従来の血糖測定法では捉えられなかった詳細な血糖変動パターンの評価が可能になった。これにより、血糖変動と疾患リスクの関連について新たな知見が蓄積されつつある。

Hirsch (2015) の研究では、非糖尿病者の血糖値変動係数（CV）は通常20%未満であるのに対し、2型糖尿病患者では30-40%、1型糖尿病患者では40%以上のCV値を示すことが報告されている。また、CVが36%を超える場合は低血糖リスクが顕著に高まるとされている。

Lu et al. (2018) のメタ分析では、血糖変動係数（CV）が大きいほど心血管イベントリスクが高まることが示された。具体的には、CVが10%上昇するごとに心血管イベントリスクが約1.49倍増加した。この関連はHbA1cとは独立していた。

Zhou et al. (2020) の前向き研究では、CVと標準偏差（SD）の両方が総死亡リスクと相関することが示され、特にCVの方がより強力な予測因子であることが報告された。

栄養摂取・生活習慣介入の重要性

血糖値スパイクの管理には、薬物療法だけでなく栄養摂取パターンと生活習慣の改善が重要である。

Parr et al. (2016) の研究では、低GI食、食事順序の工夫（野菜→タンパク質→炭水化物）、食物繊維の増加などの介入により、食後血糖値スパイクを約40%低減できることが示された。

また、Reynolds et al. (2020) の研究では、食後の短時間のライトウォーキング（10分間でも効果あり）が食後血糖値ピークを約22%低下させることが報告されている。

これらの知見は、血糖値スパイクを標的とした生活習慣介入が、長期的な疾患リスク低減に寄与する可能性を示している。

結論

血糖値スパイクと疾患リスクの関連性の研究は、糖代謝異常の影響が従来考えられていたよりも広範囲かつ複雑であることを明らかにしている。血糖値の絶対値だけでなく、その変動パターン、特に急激なスパイク現象が、酸化ストレス、炎症、内皮機能障害、AGEs蓄積などの多様な病態生理学的プロセスを介して長期的な健康リスクに影響を及ぼしている。

連続血糖モニタリング技術の普及により、血糖変動性の臨床的評価が容易になりつつある現在、血糖値スパイクを標的とした予防・治療戦略の開発が今後の重要な研究課題となるだろう。特に、個人の代謝特性に基づいた精密栄養学的アプローチや、生活習慣介入の最適化が注目される。

血糖値スパイクの健康影響に関する理解を深めることは、糖尿病管理の枠を超えて、代謝健康の新たなパラダイムの構築に寄与するものである。

参考文献

1. Ahmed, N., & Thornalley, P. J. (2007). Advanced glycation endproducts: what is their relevance to diabetic complications? Diabetes, Obesity and Metabolism, 9(3), 233-245.
2. Beisswenger, P. J., Brown, W. V., Ceriello, A., et al. (2008). Meal-induced increases in C-reactive protein, interleukin-6 and tumour necrosis factor α are attenuated by prandial + basal insulin in patients with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine, 28(9), 1088-1095.
3. Brownlee, M. (2005). The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes, 54(6), 1615-1625.
4. Buscemi, S., Verga, S., Cottone, S., et al. (2010). Glycaemic variability and inflammation in subjects with metabolic syndrome. Acta Diabetologica, 46(1), 55-61.
5. Ceriello, A., Esposito, K., Piconi, L., et al. (2008). Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes, 57(5), 1349-1354.
6. Ceriello, A., Ihnat, M. A., & Thorpe, J. E. (2009). The “metabolic memory”: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(2), 410-415.
7. Cooper, M. E., El-Osta, A., Allen, T. J., et al. (2012). Metabolic karma—the atherogenic legacy of diabetes: the 2010 Edwin Bierman lecture. Diabetes, 61(1), 1-8.
8. Damm, P., Houshmand-Oeregaard, A., Kelstrup, L., et al. (2016). Gestational diabetes mellitus and long-term consequences for mother and offspring: a view from Denmark. Diabetologia, 59(7), 1396-1399.
9. Davidoff, A. J., Davidson, M. B., Carmody, M. W., et al. (2014). Hyperglycemia and the heart: diabetic cardiomyopathy. Journal of Cardiovascular Translational Research, 5(5), 582-593.
10. Donkin, I., Versteyhe, S., Ingerslev, L. R., et al. (2016). Obesity and bariatric surgery drive epigenetic variation of spermatozoa in humans. Cell Metabolism, 23(2), 369-378.
11. El-Osta, A., Brasacchio, D., Yao, D., et al. (2008). Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia. Journal of Experimental Medicine, 205(10), 2409-2417.
12. Esposito, K., Nappo, F., Marfella, R., et al. (2002). Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation, 106(16), 2067-2072.
13. Geijselaers, S. L., Sep, S. J., Stehouwer, C. D., & Biessels, G. J. (2017). Glucose regulation, cognition, and brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 3(1), 75-89.
14. Genuth, S., Sun, W., Cleary, P., et al. (2015). Skin advanced glycation end products glucosepane and methylglyoxal hydroimidazolone are independently associated with long-term microvascular complication progression of type 1 diabetes. Diabetes, 64(1), 266-278.
15. Giacco, F., & Brownlee, M. (2010). Oxidative stress and diabetic complications. Circulation Research, 107(9), 1058-1070.
16. Goh, S. Y., & Cooper, M. E. (2008). The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(4), 1143-1152.
17. Goldin, A., Beckman, J. A., Schmidt, A. M., & Creager, M. A. (2006). Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation, 114(6), 597-605.
18. Heni, M., Kullmann, S., Preissl, H., et al. (2014). Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nature Reviews Endocrinology, 11(12), 701-711.
19. Hirsch, I. B. (2015). Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Of course it does! Diabetes Care, 38(8), 1610-1614.
20. Intine, R. V., & Sarras, M. P. (2012). Metabolic memory and chronic diabetes complications: potential role for epigenetic mechanisms. Current Diabetes Reports, 12(5), 551-559.
21. Kawano, H., Motoyama, T., Hirashima, O., et al. (1999). Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. Journal of the American College of Cardiology, 34(1), 146-154.
22. Keating, S. T., Plutzky, J., & El-Osta, A. (2018). Epigenetic changes in diabetes and cardiovascular risk. Circulation Research, 123(7), 951-970.
23. Lu, J., Ma, X., Zhou, J., et al. (2018). Association of time in range, as assessed by continuous glucose monitoring, with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 41(11), 2370-2376.
24. Lu, M., Zhao, S., Jiang, T., et al. (2016). Vascular inflammation and endothelial dysfunction in fracture healing. Journal of Orthopaedic Translation, 8, 19-26.
25. Ma, R. C., Tutino, G. E., Lillycrop, K. A., et al. (2015). Maternal diabetes, gestational diabetes and the role of epigenetics in their long term effects on offspring. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 118(1-2), 55-68.
26. Maachi, M., Piéroni, L., Bruckert, E., et al. (2004). Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNFα, leptin and IL-6 levels in obese women. International Journal of Obesity, 28(8), 993-997.
27. Monnier, L., Mas, E., Ginet, C., et al. (2006). Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA, 295(14), 1681-1687.
28. Park, M. J., Kim, D. I., Lim, S. K., et al. (2014). High glucose-induced O-GlcNAcylated carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) mediates mesangial cell lipogenesis and fibrosis: the possible role in the development of diabetic nephropathy. Journal of Biological Chemistry, 289(19), 13519-13530.
29. Parr, E. B., Heilbronn, L. K., & Hawley, J. A. (2016). A time to eat and a time to exercise. Exercise and Sport Sciences Reviews, 41(1), 48-53.
30. Ravona-Springer, R., Heymann, A., Schmeidler, J., et al. (2018). Glycemic control trajectories in elderly diabetic patients and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality: the Israel Diabetes and Cognitive Decline Study. Journal of Alzheimer’s Disease, 65(3), 897-906.
31. Reynolds, A. N., Mann, J. I., Williams, S., & Venn, B. J. (2020). Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia, 59(12), 2572-2578.
32. Sell, D. R., Monnier, V. M., Miyata, S., et al. (2010). AGEs as biomarkers and therapeutic targets in diabetes complications. Current Diabetes Reports, 10(6), 467-476.
33. Shang, M., Dong, X., & Hou, L. (2017). Correlation of adipokines and markers of oxidative stress in women with gestational diabetes mellitus and their newborns. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 44(4), 637-646.
34. van Sloten, T. T., Sedaghat, S., Carnethon, M. R., et al. (2020). Cerebral microvascular complications of type 2 diabetes: stroke, cognitive dysfunction, and depression. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 8(4), 325-336.
35. Watanabe, K., Suzuki, T., Ouchi, M., et al. (2011). Relationship between postprandial glucose level and carotid artery stiffness in patients without diabetes or cardiovascular disease. BMC Cardiovascular Disorders, 11, 51.
36. Yaffe, K., Falvey, C., Hamilton, N., et al. (2012). Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Archives of Neurology, 69(9), 1170-1175.
37. Yamagishi, S., Matsui, T., & Fukami, K. (2012). AGEs and diabetic nephropathy. Current Pharmaceutical Design, 18(24), 3544-3548.
38. Zhou, Z., Sun, B., Huang, S., et al. (2020). Glycemic variability: adverse clinical outcomes and how to improve it? Cardiovascular Diabetology, 19(1), 102.