第２部：マヌカはちみつ – 抗菌活性の秘密を解く

序論：特異性の発見から医療応用への道のり

ニュージーランドの先住民マオリが古くから傷の治療に用いてきたマヌカはちみつ。この伝統的知識が現代医学に再評価されるきっかけとなったのは、1981年のある偶然の発見だった。ニュージーランドのワイカト大学の生化学者ピーター・モーラン博士は、一般的なはちみつの抗菌作用が過酸化水素に起因するという従来の理解に疑問を投げかけた。彼は様々な種類のはちみつを過酸化水素分解酵素カタラーゼで処理した後も、特定のはちみつだけが強力な抗菌活性を保持していることを発見したのである（Molan, 1992）。この「非過酸化水素活性」と名付けられた特性が、マヌカはちみつ研究の出発点となった。

それから約30年の科学的探究を経て、マヌカはちみつは今や世界で最も研究された機能性はちみつとなり、医療グレードはちみつとして創傷被覆材やその他の医療製品に応用されている。本稿では、マヌカはちみつの特異的抗菌活性の発見から分子メカニズムの解明、医療応用の現状、そして最新の研究動向まで、この黄金色の物質に秘められた科学的物語を探究する。

1. マヌカ植物と環境：特異性の植物学的起源

マヌカはちみつの宝庫は、ニュージーランド固有の低木マヌカ（Leptospermum scoparium、マートル科）から採取される花蜜である。この植物は生態学的にも興味深い特性を持つ。火災後の遷移種であるマヌカは、荒廃地で最初に成長する開拓者植物の一つであり、厳しい環境条件に適応するために特殊な二次代謝産物を発達させてきた（Stephens et al., 2005）。

マヌカ植物の分類学的位置づけは、実は複雑な歴史を持つ。かつてはオーストラリアのジェリーブッシュ（Leptospermum polygalifolium）と混同されていたが、分子系統学的研究により、これらは別種であることが確認された（Thompson, 1989）。興味深いことに、近年の研究では、ニュージーランド国内のマヌカにも地域によって遺伝的変異があり、これが花蜜成分にも影響を与えていることが明らかになっている（Williams et al., 2014）。

マヌカの開花期は主に12月から1月（ニュージーランドの夏）で、小さな白い花（時に淡いピンク色）が枝一面に咲き誇る。花蜜の分泌は気象条件に大きく左右され、特に気温と日照時間が重要な要素となる。興味深いことに、Afik et al. (2008)の研究によれば、最も高品質のマヌカはちみつは比較的冷涼な気候条件で生産される傾向がある。特にニュージーランド北島の東海岸地域や中央高地地域は、最高品質のマヌカはちみつの産地として知られている。

マヌカの花蜜に含まれる特異成分の一つ、ジヒドロキシアセトン（DHA）の含有量は、植物の遺伝的要因と環境要因の両方に影響される。Williams et al. (2014)は、異なる地域のマヌカ植物間でDHA含有量に最大20倍の差があることを示し、この変動が土壌条件、微気象、そして植物の遺伝型によって説明できることを明らかにした。

2. 非過酸化水素活性の発見：通説への挑戦

はちみつの抗菌特性に関する従来の理解は、主にミツバチ由来の酵素グルコースオキシダーゼによる過酸化水素生成に基づいていた。Weston (2000)によれば、はちみつが希釈されると、この酵素が活性化し、グルコースを酸化して過酸化水素が生成されるというメカニズムである。

しかし、1981年のモーラン博士の発見は、この通説を根底から覆すものだった。彼は一連の実験で、カタラーゼ処理によってすべての過酸化水素を分解した後も、特定のニュージーランド産はちみつが強力な抗菌活性を保持していることを示した（Molan, 1992）。そして、この特異的活性がマヌカ植物由来のはちみつに集中していることを突き止めたのである。

この「非過酸化水素活性」は、マヌカはちみつにおいてなぜ重要なのだろうか。Allen et al. (1991)の研究では、以下の利点が指摘されている：

1. 安定性：過酸化水素は光、熱、組織中のカタラーゼによって容易に分解されるが、非過酸化水素因子は比較的安定
2. 一貫性：過酸化水素生成は様々な要因によって変動するが、非過酸化水素活性はより一貫している
3. 効力：創傷環境のような生理的条件下でも活性が保持される

非過酸化水素活性の強さを定量化するために、モーラン博士のチームは「フェノール当量」という指標を開発した。これは、特定の濃度のフェノール（消毒剤）と同等の抗菌効果を示すために必要なはちみつの濃度を表すものである。この指標は後にUMF（Unique Manuka Factor）値として商業化され、マヌカはちみつの品質評価の標準となった（Allen et al., 1991）。

しかし、この発見から非過酸化水素活性の分子的実体を特定するまでには、さらに25年以上の歳月を要することになる。

3. メチルグリオキサールの同定：謎を解く鍵

非過酸化水素活性の分子的本体は、長い間謎に包まれていた。様々な仮説が提唱され、フェノール化合物、フラボノイド、芳香族酸などの候補が調査された。しかし、決定的な答えは2008年まで得られなかった。

転機となったのは、ドイツのドレスデン工科大学のトーマス・ヘンレ教授のチームによる研究である。Mavric et al. (2008)は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）と質量分析を組み合わせた分析により、マヌカはちみつに特異的に高濃度で含まれる化合物としてメチルグリオキサール（MGO）を同定した。彼らは、マヌカはちみつに含まれるMGO濃度が他のはちみつの最大100倍（最高で829 mg/kg）にも達することを発見し、そのMGO濃度と抗菌活性の間に強い相関があることを示した。

しかし、ここで新たな疑問が生じた。なぜマヌカはちみつだけがこれほど高濃度のMGOを含むのだろうか？この疑問に答えたのが、ニュージーランドのワイカト大学のAdams et al. (2009)である。彼らは、マヌカの花蜜に高濃度（約3,000 mg/kg）のジヒドロキシアセトン（DHA）が含まれており、このDHAがはちみつの熟成過程で非酵素的に変換されてMGOが生成されることを発見した。

この発見は、マヌカはちみつの特異性の根源が花蜜段階にあることを示すものであった。さらに、Atrott & Henle (2009)は、MGO含有量とUMF値の間に明確な相関関係を確立し、両者の換算式（UMF = 4log MGO – 2.2）を提案した。これにより、非過酸化水素活性の実体が明確になり、標準化された品質評価が可能になったのである。

興味深いことに、MGOは通常、生体内ではタンパク質の糖化反応によるストレスマーカーとして知られており、高濃度では有害とさえ考えられている。しかし、はちみつというマトリックス内では、その抗菌特性が有益に作用するという逆説的な現象が生じている（Majtan, 2011）。

4. 抗菌メカニズムの分子生物学：複合的作用機序

マヌカはちみつの抗菌作用は、MGOだけで説明できるわけではない。近年の研究により、複数の成分とメカニズムが相互に作用する複合的なシステムであることが明らかになってきた。

4.1 メチルグリオキサールの標的分子

MGOは高度に反応性のあるα-オキソアルデヒドで、細菌細胞の様々な標的分子と相互作用する。Rabie et al. (2016)によれば、MGOの主要な作用機序は以下のとおりである：

1. 細菌タンパク質のアルギニン残基との反応によるタンパク質の不活性化
2. 細胞膜脂質との相互作用による膜完全性の損傷
3. DNAとの架橋形成による複製・転写の阻害
4. リボソームタンパク質との反応による翻訳阻害

特に興味深いのは、Müller et al. (2013)による発見で、MGOが病原細菌の主要な病原性因子であるフラジェリン（鞭毛タンパク質）を特異的に修飾し、細菌の運動性と付着能を阻害することが示された。これは、マヌカはちみつが殺菌効果だけでなく、病原性抑制効果も持つことを示唆している。

4.2 レプトスペリンとその作用

マヌカはちみつの抗菌活性におけるもう一つの重要な要素は、レプトスペリン（methylsyringate 4-O-β-D-gentiobiose）である。Kato et al. (2012)は、このフラボノイド配糖体がマヌカはちみつに特異的に存在することを発見し、マヌカはちみつの真正性マーカーとなり得ることを示した。

興味深いことに、レプトスペリン自体は直接的な抗菌活性をほとんど示さないが、MGOとの相乗効果が報告されている（Kato et al., 2014）。この相乗効果のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、レプトスペリンがMGOの反応性を調節するか、あるいは細菌細胞膜の透過性を変化させることで、MGOの効果を増強している可能性が考えられている。

4.3 バイオフィルム形成阻害

マヌカはちみつの特に注目すべき特性の一つは、細菌のバイオフィルム形成を阻害する能力である。バイオフィルムは、細菌が自ら産生する多糖体マトリックスに埋め込まれた複合コミュニティで、抗生物質に対する抵抗性が著しく高まる。

Lu et al. (2019)の研究では、マヌカはちみつが黄色ブドウ球菌、緑膿菌、連鎖球菌などの主要な病原菌によるバイオフィルム形成を阻害することが示された。特に注目すべきは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）バイオフィルムに対する効果で、Maddocks et al. (2013)は、マヌカはちみつが既存のMRSAバイオフィルムを分解し、新たな形成を阻害することを実証した。

このバイオフィルム阻害メカニズムには、以下の複数の経路が関与していることが示唆されている（Carter et al., 2016）：

1. クオラムセンシング（細菌間コミュニケーション）シグナルの阻害
2. バイオフィルムマトリックス産生に関与する遺伝子発現の抑制
3. 細胞外多糖体の分解
4. 細胞接着分子の修飾

これらの知見は、マヌカはちみつが単なる静菌・殺菌作用を超えて、細菌の社会的行動や環境適応に干渉する能力を持つことを示している。

5. 品質評価と標準化：混乱から秩序へ

マヌカはちみつの医療応用と商業的価値の高まりに伴い、その品質評価と標準化が重要な課題となった。しかし、当初は混乱も多かった。

5.1 UMF、MGO、NPA：複数の評価システム

マヌカはちみつの品質評価システムには、いくつかの異なるアプローチが存在する：

1. UMF（Unique Manuka Factor）：モーラン博士の研究に基づく最も古い評価システムで、フェノール溶液との抗菌力比較に基づいている。UMF 5+から UMF 25+まで段階付けされ、数値が高いほど活性が強い（Allen et al., 1991）。
2. MGO（メチルグリオキサール含有量）：ドイツの研究者により導入されたシステムで、はちみつ中のMGO含有量（mg/kg）を直接測定する。MGO 83+から MGO 829+まで様々なレベルがある（Mavric et al., 2008）。
3. NPA（Non-Peroxide Activity）：非過酸化水素活性を示す指標で、実質的にはUMFと同等である。

これらの異なるシステムの存在は消費者の混乱を招き、業界全体の信頼性に影響を与えた。そこで、ニュージーランド一次産業省（MPI）は2017年に科学的定義に基づく統一基準を導入した。この基準では、真正なマヌカはちみつを「単花蜜（monofloral）」と「多花蜜（multifloral）」に分類し、それぞれに対して特定の化学的・感覚的マーカーの組み合わせを規定している（Ministry for Primary Industries, 2018）。

5.2 マーカー化合物による真正性評価

現在の科学的アプローチでは、マヌカはちみつの真正性評価に複数のマーカー化合物が使用されている：

1. 3-フェニル乳酸（3-PLA）：マヌカはちみつに比較的高濃度で存在するフェノール酸で、花蜜由来と考えられている。
2. 2-メトキシアセトフェノン（2-MAP）：マヌカ植物特有の芳香族ケトンで、他のはちみつにはほとんど存在しない。
3. 2-メトキシ安息香酸（2-MBA）：マヌカ特有の芳香族酸で、花蜜由来と考えられている。
4. 4-ヒドロキシフェニル乳酸（4-HPLA）：マヌカはちみつに見られるもう一つのフェノール酸。
5. レプトスペリン：前述のフラボノイド配糖体で、マヌカはちみつの特異的マーカーである（Kato et al., 2012）。

Beitlich et al. (2016)の研究では、これらのマーカーを組み合わせた分析が、単一のパラメータよりも真正性評価において優れていることが示されている。特に興味深いのは、McDonald et al. (2018)による発見で、マヌカDNAの特定配列を標的としたリアルタイムPCR法により、非マヌカはちみつへのマヌカはちみつの混合を高感度で検出できることが示された。

5.3 ニュージーランド政府による規制

マヌカはちみつの国際的需要の高まりと偽和品の増加を受けて、ニュージーランド政府は2018年に厳格な輸出規制を導入した。この規制では、マヌカはちみつとして輸出されるすべての製品が、DNAとマーカー化合物の両方のテストに合格する必要がある（Ministry for Primary Industries, 2018）。

具体的には、単花蜜マヌカはちみつには以下の基準が設定されている：

• Leptospermum scoparium DNAの存在
• 3-フェニル乳酸 ≥ 400 mg/kg
• 2-メトキシアセトフェノン ≥ 5 mg/kg
• 4-ヒドロキシフェニル乳酸 ≥ 1 mg/kg
• レプトスペリン ≥ 100 mg/kg

この規制導入により、国際市場におけるニュージーランド産マヌカはちみつの信頼性は大幅に向上した。しかし、オーストラリア産ジェリーブッシュはちみつをめぐる命名論争など、まだ解決されていない問題も残されている。

6. 医療応用の現状：エビデンスベースの臨床利用

マヌカはちみつの医療利用は、伝統的な民間療法から現代の臨床応用へと発展してきた。特に創傷治療領域では、科学的エビデンスに基づいた利用が確立されつつある。

6.1 創傷治療への応用

現在、MediHoney®などのブランド名で医療グレードのマヌカはちみつ製品が、様々な創傷治療に使用されている。Molan & Rhodes (2015)のレビューによれば、マヌカはちみつの創傷治療効果は複数のメカニズムによるものである：

1. 広域抗菌活性：グラム陽性菌・陰性菌の両方に効果
2. バイオフィルム分解・阻害効果
3. 抗炎症作用：過剰な炎症反応の緩和
4. 自己分解（オートリティック）デブリードメント効果：壊死組織の除去促進
5. 肉芽組織形成と血管新生の促進
6. 線維芽細胞増殖と創面収縮の促進

臨床的には、糖尿病性足潰瘍、褥瘡（床ずれ）、静脈性下腿潰瘍、手術後の創傷など、様々な創傷タイプに対する有効性が報告されている。特に、Robson et al. (2009)の無作為化比較試験では、マヌカはちみつドレッシングが従来のハイドロゲルドレッシングよりも静脈性下腿潰瘍の治癒を有意に促進することが示された。

重要な点として、2007年に米国食品医薬品局（FDA）がマヌカはちみつを使用した創傷被覆材を医療機器として承認したことが、その臨床的受容を大きく促進した。

6.2 抗菌耐性との闘い

抗生物質耐性の世界的な危機という文脈で、マヌカはちみつは特に注目に値する。Henriques et al. (2010)の研究では、マヌカはちみつがMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対して有効であることが示されている。特筆すべきは、耐性の発生が非常に稀であるという点である。

Blair et al. (2009)は、マヌカはちみつに対する耐性獲得の可能性を調査するため、細菌を亜致死濃度のマヌカはちみつに28日間曝露する実験を行った。その結果、従来の抗生物質で頻繁に観察される耐性獲得が、マヌカはちみつでは生じなかった。この耐性獲得の困難さは、MGOが複数の細胞標的に同時に作用することに起因すると考えられている。

また、Carter et al. (2016)は、マヌカはちみつが既存の抗生物質との相乗効果を示すことを報告している。特に、オキサシリン、テトラサイクリン、イミペネムなどの抗生物質との組み合わせで、相乗的抗菌効果が観察された。これは、抗生物質使用量の削減と耐性発生リスクの低減につながる可能性を示唆している。

6.3 その他の医療応用

マヌカはちみつの医療応用は創傷治療にとどまらない。以下のような多様な領域での応用研究が進められている：

1. 口腔疾患：Schmidlin et al. (2014)は、マヌカはちみつを含有する歯磨き剤とマウスウォッシュが歯垢バイオフィルムの形成を抑制し、歯周病原菌に対して有効であることを示した。また、英国のエクセター大学の研究では、マヌカはちみつキャンディが齲蝕（虫歯）原因菌の増殖を抑制する効果が報告されている（Badet & Quero, 2011）。
2. 胃腸疾患：マヌカはちみつは胃潰瘍や消化性潰瘍の主要原因であるヘリコバクター・ピロリ菌に対して強い抗菌活性を示す。Manyi-Loh et al. (2010)の研究では、マヌカはちみつがピロリ菌の成長を阻害し、その病原性因子の発現を抑制することが示された。
3. 眼科疾患：蜂蜜の眼科的使用は古代エジプトにまで遡るが、最近の研究で、マヌカはちみつが結膜炎や角膜炎の原因菌に対して有効であることが示されている（Albietz & Lenton, 2006）。
4. 呼吸器感染症：Cohen et al. (2012)の予備的臨床試験では、マヌカはちみつと標準治療の併用が上気道感染症の症状緩和に有効である可能性が示唆されている。特に、咳嗽の持続時間と重症度の減少が観察された。
5. 抗がん作用：近年の研究では、マヌカはちみつの潜在的な抗腫瘍活性も注目されている。Fernandez-Cabezudo et al. (2013)は、マヌカはちみつががん細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導し、腫瘍成長を抑制する可能性を報告している。ただし、これらの研究はまだ初期段階であり、臨床応用には更なる検証が必要である。

7. 品質偽装と国際市場の課題：信頼性の確保

マヌカはちみつの商業的成功は、必然的に模倣品や偽造品の問題をもたらした。ニュージーランドの総生産量（約1,700トン/年）を大きく上回るマヌカはちみつが国際市場で販売されているという推定がある（McDonald et al., 2018）。

7.1 偽和の手法と検出

マヌカはちみつの偽和には、主に以下のような手法が用いられる：

1. 通常のはちみつへのMGOの人工添加
2. マヌカはちみつの少量を一般はちみつと混合
3. 非マヌカLeptospermumはちみつ（オーストラリア産ジェリーブッシュなど）のマヌカはちみつとしての販売
4. 原産地の虚偽表示

これらの偽和を検出するために、様々な分析技術が開発されている。特に注目されるのは、複数のマーカー化合物の同時分析と、Leptospermum scoparium特異的DNAの検出を組み合わせたアプローチである（McDonald et al., 2018）。

Spiteri et al. (2017)は、核磁気共鳴（NMR）分析がマヌカはちみつの真正性評価に有用であることを示した。この手法ではサンプルの「フィンガープリント」が作成され、データベースと比較することで、偽和や間違ったラベル表示が検出できる。

7.2 国際的規制の相違と課題

マヌカはちみつの国際的規制は複雑な状況にある。最大の課題の一つは、「マヌカ」の名称をめぐるニュージーランドとオーストラリアの対立である。

ニュージーランドは「マヌカ」という名称が地理的表示としてニュージーランド産はちみつにのみ適用されるべきだと主張している。一方、オーストラリアでは同種もしくは近縁種のLeptospermumから採取されるはちみつも「マヌカ」または「マヌカタイプ」と呼ばれることがある（Norton et al., 2015）。

この論争は単なる命名問題を超えて、国際貿易や知的財産権に関わる重要な問題となっている。2017年にはニュージーランドはマヌカはちみつの商標登録を中国で取得し、2021年には英国でも地理的表示として保護されるようになった。しかし、オーストラリアを含む多くの国ではまだ解決していない課題である。

消費者保護の観点からは、このような国際的な規制の相違が混乱を招き、偽和品の流通を容易にしているという問題がある。

8. 最新の研究動向：新たな視点と発見

マヌカはちみつ研究は今も活発に進められており、新たな視点や発見が次々と報告されている。ここでは、特に注目すべき最新の研究動向を紹介する。

8.1 抗微生物ペプチドとプロテオミクス

近年の研究では、マヌカはちみつ中のタンパク質・ペプチド成分にも注目が集まっている。Jenkins et al. (2015)は、プロテオミクス技術を用いて、マヌカはちみつに含まれる抗微生物ペプチド（AMPs）を同定した。特に、ミツバチ由来のディフェンシン-1が同定され、これがMGOとの相乗効果を示す可能性が示唆されている。

また、Kwakman et al. (2011)の研究では、マヌカはちみつに含まれるプロテアーゼ阻害剤が、病原菌の産生するプロテアーゼ（組織破壊に関与する酵素）を阻害することで、創傷治癒を促進する可能性が示されている。

8.2 エピジェネティック調節作用

マヌカはちみつの作用メカニズムに関する新たな視点として、エピジェネティック調節作用が注目されている。Hussein et al. (2017)は、マヌカはちみつのポリフェノール成分が、マクロファージ（白血球の一種）のマイクロRNA発現パターンを変化させ、抗炎症作用をもたらすことを発見した。

さらに、Afrin et al. (2018)の研究では、マヌカはちみつががん細胞のヒストン修飾（遺伝子発現を制御するタンパク質の化学的修飾）に影響を与え、アポトーシス関連遺伝子の発現を上昇させる可能性が示唆されている。これは、マヌカはちみつの抗腫瘍効果の新たなメカニズムとして注目されている。

8.3 マヌカはちみつと腸内微生物叢

最近の研究では、マヌカはちみつが腸内微生物叢に与える影響も調査されている。一般に、抗菌物質は腸内細菌叢のバランスを崩す懸念があるが、興味深いことに、Rosendale et al. (2016)の研究では、マヌカはちみつが特定の有益細菌（ビフィズス菌や乳酸菌など）の成長を選択的に促進し、病原菌の成長を抑制する可能性が示されている。

この選択的な作用メカニズムはまだ完全には解明されていないが、マヌカはちみつに含まれるオリゴ糖がプレバイオティクスとして機能すること、また特定の抗菌成分が病原菌に対してより高い選択性を持つことが関与していると考えられている（Girma et al., 2019）。

8.4 持続可能性と遺伝資源保全

マヌカはちみつの需要増加に伴い、持続可能な生産と遺伝資源保全の重要性も高まっている。Williams et al. (2014)らの研究により、マヌカ植物のDHA産生能力には遺伝的変異があることが明らかになり、ニュージーランドでは高DHA産生型の系統の選抜・繁殖プログラムが開始されている。

また、気候変動がマヌカの開花パターンや蜜分泌に与える影響も研究されており、特にCrory et al. (2021)の研究では、気温上昇が開花時期を早め、蜜分泌量と成分組成に影響を与える可能性が指摘されている。これは、今後の持続可能なマヌカはちみつ生産において考慮すべき重要な要素となっている。

9. 結論：自然の複雑さが生み出す医療価値

マヌカはちみつの科学的探究は、伝統的知識と現代科学が出会うことで生まれた成功物語である。その抗菌活性の特異性は、最初は単一の化合物（MGO）に帰属されたが、研究の進展により、レプトスペリン、抗菌ペプチド、フェノール化合物など複数の成分の相互作用による複合的なシステムであることが明らかになってきた。

この複雑性こそが、マヌカはちみつの強みであり、単一の抗菌物質では生じにくい相乗効果と微妙な調節をもたらしている。耐性菌の出現が困難であること、バイオフィルム阻害能力、創傷治癒促進効果など、マヌカはちみつの特性は、自然が生み出した複雑なシステムの産物として理解できる。

医療応用の面では、エビデンスに基づいた利用が徐々に確立され、創傷治療を中心に臨床実践に浸透しつつある。しかし、その他の応用分野ではまだ研究段階のものも多く、将来的な可能性を占めるにはさらなる臨床研究が必要である。

また、商業的成功に伴う偽和問題は深刻な課題であり、科学的分析技術の進歩と国際的な規制協調が求められている。真のマヌカはちみつの持続可能な生産と消費者の信頼確保は、この卓越した自然資源の未来にとって不可欠である。

世界中の多様な植物と生態系には、まだ発見されていない機能性はちみつが数多く存在する可能性がある。マヌカはちみつ研究の成功は、伝統的知識に科学的探究の光を当てることの価値を示す好例であり、他の自然資源の研究にも示唆を与えている。次回の「カヌカはちみつ – マヌカの影に隠れた潜在力」では、マヌカと同じニュージーランド原産ながら、その陰に隠れがちなカヌカはちみつの特性と可能性を探究する。

参考文献

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