第5部：多面的健康評価と代謝状態の本質 — 単一指標を超えた新たな視座

相対的な数値から代謝の姿へ

東京の高層ビル診療所。52歳の経営者、西山氏が医師の説明を受けている。

「LDLは基準内ですが、トリグリセリドが少し高めですね。食事に気をつけましょう」

医師はそこで説明を終え、処方箋を書き始めた。西山氏は唇を噛みながら躊躇した末に質問した。「実は毎日5キロのジョギングをしていて、半年で8キロ減量したんです。昨日も走った後だったので…」

医師は手を止め、少し驚いた表情になった。「それは重要な情報ですね。運動後は一時的にトリグリセリドが上昇することがあります。それに体重減少の過程でも脂質プロファイルが変動します。もう少し詳しくお話を聞かせてください」

この場面は、血液検査の単一時点の数値だけで健康状態を判断することの限界を鮮やかに示している。生体の代謝状態は静的な「点」ではなく、環境応答と時間的変化を含む「動的パターン」だ。本稿では、脂質値を超えた代謝健康の複合的理解と、より精密で個別化された健康評価の可能性を探る。

1. 複合的健康マーカーの台頭：点から模様へ

1.1 単一指標の限界と統合的アプローチの必要性

従来の脂質異常症診断は、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドという個別の数値に基づいていた。しかし、同じLDL値を持つ二人が全く異なる心血管リスクを示すことは珍しくない。この単一指標アプローチの限界を乗り越えるため、複合的健康マーカーへの移行が始まっている。

カナダのマギル大学が主導するGLOBAL-LIPIDS研究では、従来の脂質プロファイルに加え、アポリポタンパク質B/A1比、リポタンパク質粒子数、脂質・タンパク質比率、脂肪酸組成など複数の指標を組み合わせた「代謝シグネチャー」を提案した。この複合指標は、単一のLDL値より心血管イベント予測精度が28%高いという結果が示された。

より革新的なアプローチは、脂質マーカーを炎症指標と組み合わせることだ。従来は独立して考えられていた脂質代謝と炎症プロセスが実は密接に関連していることが、近年の研究で明らかになってきた。2019年のJUPITER後続研究では、LDL/HDL比と高感度CRPの組み合わせが、どちらか単独よりも予測精度が高いことが示された。

さらに包括的なのは、クリーブランドクリニックが開発した「代謝健康スコア」だ。このスコアは脂質プロファイル、炎症マーカー、インスリン感受性指標、肝機能、腎機能、体組成データを統合する。注目すべきは、同じBMIでも代謝健康スコアが大きく異なる「代謝的健康肥満」と「代謝的不健康肥満」の区別が可能になった点だ。

これらの複合マーカーアプローチは、従来の単一指標による「正常/異常」の二分法から、多次元的で連続的な健康評価への移行を示している。重要なのは、個別の数値ではなく、それらが織りなす「代謝パターン」なのだ。

1.2 オミクス統合がもたらす新たな代謝理解

最先端の研究領域では、リピドミクス（脂質網羅解析）、メタボロミクス（代謝物網羅解析）、プロテオミクス（タンパク質網羅解析）など複数の「オミクス」データを統合した健康評価が始まっている。これらのアプローチは従来の臨床検査とは次元の異なる情報をもたらす。

スウェーデンのカロリンスカ研究所が実施した「POEM」（Personalized Omics for Early Metabolic disease detection）研究では、健常者と代謝疾患患者の比較において、従来の臨床検査では検出できない「前臨床的代謝変化」が多数特定された。特筆すべきは、臨床的に「健康」と判断される人々の中にも、分子レベルでは顕著な代謝パターンの違いが存在したことだ。

リピドミクスでは、従来の「総コレステロール」や「トリグリセリド」という大雑把な分類ではなく、数百種類の個別脂質分子を同定・定量できる。これにより、特定の脂質分子種のパターンが、従来の脂質プロファイルでは説明できない心血管リスクと関連することが明らかになっている。例えば、セラミド種の特定比率が、標準的脂質検査で「正常」とされる患者の中でも心血管イベントリスクと強く相関するという発見がある。

メタボロミクスではさらに広範な代謝物が分析対象となる。マサチューセッツ総合病院のグループは、アミノ酸代謝物プロファイルが将来の糖尿病発症を従来の指標より早期に予測できることを示した。特に分岐鎖アミノ酸と芳香族アミノ酸の特定比率が、空腹時血糖値やインスリン値が正常でも、代謝障害の早期マーカーとなりうることを発見した。

これらのオミクスアプローチはまだ研究段階だが、将来的には臨床応用される可能性がある。現在、複数のバイオテクノロジー企業が、低コストで迅速なオミクス分析プラットフォームの開発を進めている。例えば、指先からの少量の血液サンプルで数百の代謝物を分析する技術や、非侵襲的に代謝状態をモニタリングするウェアラブルデバイスなどが開発されている。

オミクス統合アプローチは単なる技術革新ではなく、健康と疾患の概念的理解を変える可能性を秘めている。従来の「脂質異常症」という単一軸の評価から、多次元的な「代謝状態プロファイル」という見方へのパラダイムシフトとも言える。

2. 栄養応答の個体差：「一般論」を超えた個別化

2.1 同じ食事、異なる代謝応答の科学

「健康的な食事」という一般的な推奨の裏に隠れている重要な事実がある。同じ食事に対する代謝応答が個人によって劇的に異なるという現実だ。この個体差は脂質代謝においても顕著である。

イスラエルのワイツマン科学研究所が実施した画期的研究「Personalized Nutrition Project」では、800人の参加者に同一の標準食を提供し、食後血糖応答を測定した。驚くべきことに、同じ食品に対する血糖上昇パターンは個人間で最大10倍の差があり、ある人にとって「良い」食品が別の人には「悪い」結果をもたらすことが示された。

この個体差は脂質応答でも同様に存在する。スタンフォード大学の「DIETFITS」研究では、同一の低脂肪食または低炭水化物食に対する脂質プロファイル変化が個人によって大きく異なることが明らかになった。特に注目すべきは、遺伝子型によって最適な食事パターンが異なる可能性が示された点だ。例えば、APOE4遺伝子変異保有者は飽和脂肪の増加に対してLDLコレステロールが平均の3倍上昇するという結果が得られた。

イギリスのキングス・カレッジ・ロンドンが主導する「PREDICT」研究では、食後脂質応答の個体差がさらに詳細に調査された。双子研究を含む大規模調査により、食後のトリグリセリド上昇パターンは遺伝的要因よりも、腸内細菌叢構成や生活習慣要因に強く影響されることが示された。特に注目すべきは、食事のタイミングと脂質代謝の関係だ。同じ食事でも、朝食として摂取した場合と夕食として摂取した場合では、脂質応答パターンが大きく異なることが明らかになった。

これらの研究は、「健康的食事」という一般的概念の限界を示している。実際には「この個人にとっての健康的食事」という個別化された理解が必要なのだ。

2.2 栄養応答フェノタイピングの臨床応用

栄養応答の個体差を理解するための具体的アプローチとして、「栄養応答フェノタイピング」という新しい手法が開発されている。これは個人の代謝応答パターンを多角的に評価し、個別化された栄養推奨を導き出すプロセスだ。

オランダのマーストリヒト大学が開発した「PhenFlex」テストでは、高脂肪・高糖質の負荷食を摂取後、血糖、インスリン、脂質、炎症マーカーなどの変動パターンを4-8時間にわたって追跡する。この応答パターンから「代謝柔軟性」を評価し、個人に最適な栄養戦略を特定するアプローチだ。研究によれば、この方法で特定された栄養推奨は、一般的ガイドラインより有意に高い脂質プロファイル改善効果を示した。

連続グルコースモニタリング（CGM）技術の進歩により、より長期的な代謝応答パターンの評価も可能になっている。イスラエルとアメリカの共同研究チームは、CGMデータと食事記録を組み合わせた機械学習アルゴリズムを開発し、個人の「炭水化物耐性」と「脂質耐性」を予測することに成功した。このアプローチでは、脂質代謝障害リスクが高い個人には炭水化物中心の食事が推奨され、炭水化物代謝障害リスクが高い個人には脂質を適度に含む地中海式食事が推奨されるなど、個別化された栄養指導が可能になる。

さらに先進的な例として、スイスのETH Zurichの研究グループは「デジタルツイン」アプローチを開発した。これは個人の遺伝情報、腸内細菌叢データ、既存の代謝プロファイル、生活習慣情報などを統合し、計算モデルで食事応答を予測するシステムだ。臨床試験では、このシステムの予測に基づいた食事介入が標準的栄養指導より30%高い脂質プロファイル改善効果を示した。

これらの新アプローチは共通して、静的な「正常値」概念や画一的な栄養推奨の限界を超え、個人の代謝応答パターンに基づく動的で個別化された健康評価への移行を示している。脂質異常症の管理においても、単一の診断基準値に基づくアプローチから、個人の代謝応答特性に基づく個別化アプローチへのシフトが始まっている。

3. 代謝柔軟性：静的数値より重要な動的適応能力

3.1 代謝柔軟性概念の革新性

現代代謝研究の最も革新的な概念の一つが「代謝柔軟性」（metabolic flexibility）だ。これは単一時点の代謝指標ではなく、変化する環境条件に対する代謝系の適応能力を指す。この視点は脂質代謝の理解にも革命的変化をもたらしつつある。

代謝柔軟性の中核概念は、健康な代謝系は様々な栄養基質（糖質、脂質、タンパク質）間をスムーズに切り替える能力を持つというものだ。例えば、食後はグルコース代謝が優位になり、空腹時には脂肪酸酸化に効率的に移行できる。この切り替え能力の低下が、代謝疾患の初期段階で観察される現象だ。

ベルギーのルーベン大学のバンデスコッテ研究室は、マウス研究で脂質負荷後の代謝切り替え速度が、静的な脂質プロファイルより長期的な代謝健康と強く相関することを示した。特筆すべきは、高脂肪食を与えられたマウスの中でも、代謝柔軟性が高い個体は肥満や脂質異常症の発症が顕著に低かったという発見だ。

ヒトでも類似の知見が得られている。オランダのワーゲニンゲン大学の研究では、脂質負荷テスト後の脂質クリアランス速度（脂質が血中から除去される速さ）が、静的なLDL値より動脈硬化進展と強く相関することが示された。特に、LDL値は「正常」でも脂質クリアランスが遅い人々は、10年間の追跡で心血管イベント発生率が2.3倍高かった。

代謝柔軟性は単に脂質代謝だけでなく、エネルギー基質全体の利用能力を示す概念だ。高炭水化物食から高脂肪食への移行時に呼吸商（RQ）がどれだけ迅速に変化するかを測定することで、代謝柔軟性を評価できる。スタンフォード大学の研究では、同じBMIとLDL値を持つ人々の中でも、代謝柔軟性が高い人は慢性炎症マーカーが低く、インスリン感受性が高いことが示された。

代謝柔軟性の低下は脂質異常症より先行して発生することから、予防医学の新たな焦点となりうる。静的な脂質値が「正常」でも代謝柔軟性が低下している状態は「前脂質異常症」とも呼べる病態だ。この段階での介入が、従来の脂質異常症診断後の治療より効果的である可能性がある。

3.2 代謝柔軟性評価の実用化

代謝柔軟性という概念的な枠組みは魅力的だが、日常臨床で評価するには何が必要だろうか？いくつかの実用的アプローチが開発されている。

最も直接的な評価法は「脂質負荷テスト」だ。標準化された高脂肪食を摂取後、トリグリセリド値の上昇と回復のカーブを追跡する。健康な代謝系では、一時的な上昇の後、4-6時間以内に基準値近くまで回復する。回復の遅延は代謝柔軟性の低下を示唆する。フランスのリヨン大学病院では、このテストを心血管リスク評価の補助ツールとして採用し始めている。

より包括的なのは「栄養切替チャレンジ」だ。これは高炭水化物食と高脂肪食を交互に3日間ずつ摂取し、エネルギー基質利用のシフトを評価する方法だ。代謝柔軟性が高い人は、食事変更後24時間以内に効率的に代謝適応できる。このアプローチはスポーツ医学分野で先行して採用され、オリンピック選手の栄養戦略最適化に活用されている。

技術の進歩により、連続モニタリングデバイスを使った代謝柔軟性評価も可能になりつつある。連続グルコースモニター（CGM）と新開発のケトンモニターを組み合わせることで、日常生活の中での代謝切替パターンを評価できる。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究では、朝食スキップに対するグルコース・ケトン応答パターンが、静的な脂質プロファイルより糖尿病発症リスクの予測精度が高いことが示された。

より革新的なのは、呼気分析による代謝評価だ。呼気中のアセトン（ケトン体代謝の副産物）と二酸化炭素/酸素比（呼吸商）の変動パターンを分析することで、非侵襲的に代謝柔軟性を評価できる。スイスのスタートアップ企業が開発した携帯型呼気分析デバイスは、10秒間の呼気サンプルから代謝状態をリアルタイムで評価できると主張している。

代謝柔軟性評価の臨床応用はまだ初期段階だが、従来の静的脂質プロファイルを超えた新しい健康評価軸として急速に発展している。この動向は、「点」としての数値評価から「パターン」としての代謝評価へのシフトを象徴している。

4. 運動効果の分子機構：動きが紡ぐ代謝改善の連鎖

4.1 運動による脂質代謝修飾の複雑な経路

運動は脂質異常症改善の第一選択肢とされるが、その効果は単純な「カロリー消費」では説明できない複雑なメカニズムに基づいている。最新の研究は、運動が脂質代謝に及ぼす多面的影響を明らかにしている。

トロント大学の研究グループは、一回の中強度運動（最大心拍数の60-70%、45分間）後に肝臓でのLDL受容体発現が最大2倍に増加することを示した。この効果は24-48時間持続し、LDLクリアランスの促進につながる。興味深いのは、この効果がスタチン服用者でも追加的に観察されたことだ。これは運動と薬物療法の相補的関係を示唆している。

脂肪組織における運動効果も重要だ。コペンハーゲン大学の研究では、定期的な運動により脂肪組織の「リモデリング」（再構築）が起こることが示された。具体的には、交感神経入力の増加とPGC-1α発現上昇を介して、脂肪滴サイズの減少、ミトコンドリア密度の増加、脂肪組織血流の改善が生じる。この変化により脂肪分解能力が向上し、トリグリセリド代謝の全身調節が改善する。

骨格筋は運動時の主要作業器官だが、安静時の脂質代謝にも重要な影響を及ぼす。筋肉量の増加はLPL（リポタンパクリパーゼ）発現を増加させ、トリグリセリドクリアランスを促進する。また筋肉のミトコンドリア容量増加は脂肪酸酸化能力を高め、血中遊離脂肪酸濃度を低下させる。これは肝臓での超低密度リポタンパク質（VLDL）産生抑制につながり、間接的にLDL値低下に寄与する。

最近注目されているのは、運動による「マイオカイン」の分泌だ。これは筋肉から放出されるサイトカイン様因子で、遠隔臓器の代謝を調節する。例えばイリシンは運動時に骨格筋から分泌され、脂肪組織の「ベージュ化」（白色脂肪細胞が褐色脂肪様の特性を獲得する現象）を促進する。これにより全身のエネルギー消費が増加し、脂質代謝が改善する。

運動が脂質代謝に及ぼす効果は即時的なものと長期的なものが区別される。カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究では、一回の運動セッションは約24-72時間の「代謝的残効」をもたらすが、これは主にLPL活性増加とインスリン感受性改善に関連する。一方、長期的なトレーニング効果は遺伝子発現変化と組織リモデリングに基づき、より安定した代謝改善をもたらす。

4.2 個別化運動処方の可能性

従来の運動推奨は「1日30分の中強度有酸素運動」のような一般的なものだったが、個人の代謝特性に応じた個別化運動処方の可能性が広がっている。

運動応答には顕著な個体差があることが明らかになっている。「HERITAGE Family Study」では、同じトレーニングプログラムに対するHDL上昇反応に10倍以上の個人差が観察された。この差には遺伝的要因が大きく寄与しており、特定の遺伝子多型（PPARGC1A, LIPC, APOEなど）が運動応答性と関連することが示されている。

運動タイプによる効果差も重要だ。マクマスター大学の研究では、高強度インターバルトレーニング（HIIT）が一般的な持続的中強度運動（MICT）より、アポリポタンパク質B（心血管リスクの重要指標）低下効果が約40%大きいことが示された。しかし、この差異は個人のフィットネスレベルや代謝特性によって変動する。

運動のタイミングも脂質代謝効果に影響する。スウェーデンのカロリンスカ研究所の調査では、同じ運動でも午前中（6-9時）に行うと脂肪酸酸化が優位になり、夕方（16-19時）では糖質代謝が優位になる傾向が示された。これは体内時計遺伝子と代謝酵素の日内変動に関連している。

これらの知見を統合した個別化運動処方の試みが始まっている。ノルウェーのオスロ大学スポーツ医学センターでは、次のような要素を考慮した個別化プログラムを展開している：

• 運動応答遺伝子タイピング（15の主要遺伝子多型分析）
• 代謝柔軟性評価（基質利用切替能力）
• 心肺フィットネスレベル（VO₂max）
• 日常活動パターンと仕事スタイル
• 運動嗜好と持続可能性

興味深いのは、個別化プログラムの参加者は一般的推奨に基づくプログラム参加者と比較して、12ヶ月後の脂質プロファイル改善度が約35%高く、さらに重要なことに運動継続率が約2倍高かった点だ。これは個別化アプローチが生理学的効果と行動変容の両面で優れている可能性を示唆している。

脂質代謝改善という観点でも「最適運動」は個人によって大きく異なる。例えば、高トリグリセリドが主要課題の人には持続的有酸素運動が効果的だが、小型高密度LDLパターンが問題の人には高強度インターバル＋レジスタンストレーニングの組み合わせがより効果的という知見がある。

運動はもはや単なる「カロリー消費」ではなく、複雑な代謝シグナル経路を活性化する「分子情報療法」と見なすべきだ。そしてその効果を最大化するには、個人の代謝特性に合わせた精密な「処方」が必要なのである。

5. 時間生物学的視点：食事タイミングが変える代謝風景

5.1 サーカディアンリズムと脂質代謝の密接な関係

現代の代謝研究において「いつ」という要素の重要性が急速に認識されるようになった。体内時計システムと脂質代謝の相互作用は、従来の「何を・どれだけ」食べるかという視点を大きく拡張している。

2017年のノーベル生理学・医学賞は体内時計メカニズムの発見に贈られたが、この分野の進展は脂質代謝の理解にも革命をもたらしている。ほぼすべての代謝関連臓器（肝臓、脂肪組織、筋肉、腸管など）には独自の末梢時計が存在し、これらは脳の中枢時計（視交叉上核）と協調して働いている。

肝臓の時計遺伝子（CLOCK, BMAL1, PER, CRYなど）は、コレステロール合成の律速酵素HMG-CoA還元酵素の発現を直接制御している。これにより、コレステロール合成は夜間（休息期）にピークを迎え、活動期には低下する明確な日内リズムを示す。実際、同じスタチン薬でも就寝前投与が朝の投与より効果的なのは、この合成リズムに関連している。

トリグリセリド代謝も顕著な日内変動を示す。リポタンパクリパーゼ（LPL）の活性は活動期に高まり、休息期に低下する。これは食事由来脂質の効率的クリアランスが活動期に最適化されていることを意味する。スクリプス研究所の調査では、同一カロリー・同一組成の食事でも、朝食として摂取した場合は夕食として摂取した場合と比較して、食後トリグリセリド上昇が約30%低いことが示された。

最も顕著なのは、脂質代謝関連遺伝子の約80%が日内変動を示すという事実だ。コレステロール輸送体、脂肪酸代謝酵素、脂質センサー核内受容体など、脂質代謝のほぼすべての側面が時間的制御を受けている。これは脂質代謝が静的なプロセスではなく、一日を通じて動的に変化するシステムであることを意味する。

サーカディアンリズムと脂質代謝の相互作用は双方向的だ。時計遺伝子が脂質代謝を制御する一方、脂質代謝産物は時計機構にフィードバックする。例えば、高脂肪食の不規則な摂取は肝臓の時計遺伝子発現を撹乱し、これが脂質代謝異常をさらに悪化させるという悪循環を生じうる。

5.2 時間栄養学的介入の可能性

時間生物学の知見を応用した「時間栄養学」（chrononutrition）は、脂質代謝改善の新たな介入戦略として注目されている。

最も研究が進んでいるのは「時間制限摂食」（time-restricted eating, TRE）だ。これは1日の食事を8-10時間の時間枠に限定し、残りの時間は絶食状態を維持するアプローチだ。サルク研究所の研究では、カロリー制限なしのTREが従来の食事法と比較して、LDLコレステロールを平均11.1%、トリグリセリドを13.3%低下させることが示された。注目すべきは、この効果が総カロリー摂取量の変化とは独立していた点だ。

時間制限摂食の効果メカニズムは複合的だ。絶食時間の延長はPPAR-αなどの転写因子を活性化し、脂肪酸酸化と脂質異化作用を促進する。また、肝臓の時計遺伝子リズムが強化され、脂質合成と分解のバランスが最適化される。さらに、腸内細菌叢の日内リズムも調整され、胆汁酸代謝と腸肝循環が改善する。

食事組成と時間の相互作用も重要だ。バルセロナ大学の研究では、高脂肪食は朝に摂取した場合と夕方に摂取した場合で代謝影響が大きく異なることが示された。朝の高脂肪食は脂肪酸酸化を促進し、体重増加を抑制したのに対し、夕方の同じ食事は脂肪蓄積を促進した。これはPPAR-γとアディポネクチンの日内変動に関連している。

時間栄養学は「脂質配分の時間的最適化」という概念も提案している。ワシントン大学の研究では、一日の総脂質摂取量を変えずに、その時間的配分を変更（朝に多く、夕方に少なく）することで、LDLコレステロールが約9%低下し、HDLコレステロールが約4%上昇することが示された。

特筆すべきは、時間栄養学的介入は従来の薬物療法や食事療法と相乗効果を示す点だ。スタチン服用患者を対象とした研究では、時間制限摂食の追加がスタチン単独より約25%大きなLDL低下効果をもたらした。

時間生物学に基づくアプローチは、総カロリーや栄養素比率を変えることなく代謝改善が可能という点で革新的だ。これは「何を食べるか」という従来の栄養学から「いつ食べるか」という時間栄養学へのパラダイムシフトを象徴している。脂質異常症管理においても、時間的要素を考慮した包括的アプローチが求められている。

結論：代謝の複雑性を受け入れる新たな健康観へ

脂質代謝の複合的理解への旅を通じて、単一の検査値による「正常/異常」の二分法からの脱却が不可欠だと明らかになった。真の代謝健康は、複合的バイオマーカー、個人の栄養応答特性、代謝柔軟性、運動効果の分子機序、そして時間生物学的要素を含む多次元的現象である。

脂質異常症を含む代謝状態は「点」ではなく「パターン」として理解されるべきだ。静的な数値ではなく、環境変化に対する応答能力、時間的変動性、そして全身の代謝ネットワークの統合的機能が本質的な健康指標となる。

医療者と市民の双方に求められるのは、この複雑性を恐れず受け入れる姿勢だ。「あなたのLDLは高い」という単純な二値的判断から、「あなたの代謝パターンはこのような特徴を持ち、この点は強化できる」という多面的で建設的な対話への転換が必要だ。

技術の進歩により、こうした複雑な代謝評価が日常臨床でも実現可能になりつつある。連続モニタリングデバイス、オミクス解析の低コスト化、AIによるパターン認識など、個別化された代謝理解を支援するツールが急速に発展している。

最終的に目指すべきは、数値だけに基づく「疾患管理」ではなく、個人の生物学的・社会的・心理的特性を尊重した「全人的健康最適化」だ。脂質代謝を含む私たちの生物学的プロセスは、環境との不断の対話の中で動的に変化する複雑系である。この複雑性を認識した上で初めて、真に効果的で持続可能な健康アプローチが可能になるだろう。

単一の「正常値」による画一的評価から解放され、個人固有の代謝パターンと適応能力を尊重する医療へ。それは単に「より精密な医療」というだけでなく、より人間的で全体論的な健康観への回帰でもある。

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